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替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽 |
| CAS No.: |
1392275-56-7 |
| 分子式： |
2[C21H29N6O5P].C4H4O4 |
| 分子量： |
1069.00408 |
| 備注： |
中文名稱替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽中文同義詞替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽;替諾福韋艾拉酚胺富馬酸;替諾福韋艾拉酚胺富馬酸半鹽;替諾福韋艾拉芬胺半富馬酸;(S)-丙胺酸異丙酯2-{(S)-[((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基}-苯氧基磷?；敕炊∠┒猁};替諾福韋-富馬酸阿芬烯胺[USAN];替諾福韋艾拉芬胺;富馬酸磷丙替諾福韋英文名稱Tenofoviralafenamidehemifumarate英文同義詞L-Alanine,N-[(S)-[[(1R)-2-(6-amino-9H-purin-9-yl)-1-methylethoxy]methyl]phenoxyphosphinyl]-,1-methylethylester,(2E)-2-butenedioate(2:1);N-[(S)-[[(1R)-2-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-1-methylethoxy]methyl]phenoxyphosphinyl]-L-alanine1-methylethylester(2E)-2-butenedioate(2:1);GS-7340(hemifumarate);TENOFOVIRALAFENAMIDEHEMIFUMARATE(GS-7340HEMIFUMARATE);Tenofovirlevamideaminefumarate;GS7340(TenofovirAlafenamideFumarate);(Tenofoviralafenamide:fumarate=2:1);Anti-HIVCAS號(hào)1392275-56-7分子式C25H33N6O9P分子量592.55EINECS號(hào)805-448-8相關(guān)類別原料藥;醫(yī)藥抗病毒藥;抗病毒;醫(yī)藥原料;化工;常規(guī)產(chǎn)品;醫(yī)藥原料藥;雜質(zhì)對(duì)照品;化學(xué)試劑;對(duì)照品;APIMol文件1392275-56-7.mol結(jié)構(gòu)式替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽性質(zhì)儲(chǔ)存條件Keepindarkplace,Sealedindry,RoomTemperature溶解度DMSO:75.0(最大濃度mg/mL);70.16(最大濃度mM)形態(tài)固體顏色白色至米白色CAS數(shù)據(jù)庫(kù)1392275-56-7替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽用途與合成方法概述吉利德公司的新藥Vemlidy（替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽，25mg，每日一次）獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，用于代償性肝病的慢性乙肝病毒感染。Vemlidy是一種創(chuàng)新的靶向性替諾福韋前藥，與先前產(chǎn)品300mg的Viread（替諾福韋酯富馬酸鹽，tenofovirdisoproxilfumarate)相比，只需要少于十分之一的劑量便可獲得相似的抗病毒效用。臨床數(shù)據(jù)顯示，Vemlidy具有更好的血漿穩(wěn)定性，同時(shí)能夠更有效地將替諾福韋遞送給肝細(xì)胞。由于用藥劑量更低，Vemlidy能夠改善患者腎臟和骨骼的安全風(fēng)險(xiǎn)。作用富馬酸替諾福韋艾拉酚胺（TAF）是吉利德開發(fā)的口服核苷轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，是富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）的另一種前藥，開發(fā)用于乙肝病毒感染（HBV）和獲得性免疫綜合征（HIV）。用途替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽可用作溶劑，烷化酯化和聚合反應(yīng)的催化劑。99%的該產(chǎn)品主要用于醫(yī)藥方面，70%的該產(chǎn)品主要用于電鍍行業(yè)。營(yíng)養(yǎng)藥品，配合低蛋白飲食，預(yù)防和治療因慢性腎功能不全而造成蛋白質(zhì)代謝失調(diào)引起的損害，慢性腎功能不全及消耗性營(yíng)養(yǎng)不良的核心用藥。慢性乙型肝炎治療藥替諾福韋艾拉酚胺(tenofoviralafenamide,TAF)，是一種新型的核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，由吉利德公司研制，治療慢性乙型肝炎病毒感染和代償性肝病。替諾福韋艾拉酚胺是替諾福韋(tenofovir,TFV)的口服前藥，已上市藥物替諾福韋酯(tenofovirdisoproxilfumarate,TDF)的改良版，相對(duì)于TDF而言，TAF臨床給藥劑量更小，且更容易進(jìn)入細(xì)胞發(fā)揮藥效，抗病毒療效更強(qiáng)，不良反應(yīng)減小。替諾福韋艾拉酚胺于2016.11.10Chemicalbook日獲得FDA批準(zhǔn)上市，用于慢性乙型肝炎成人感染者的治療。2016.12.19日獲得PMDA批準(zhǔn)上市，2017.1.9日獲得EMA批準(zhǔn)上市，并成為歐洲地區(qū)近10年來(lái)獲準(zhǔn)上市的首個(gè)乙肝藥物。在此之前，吉利德已經(jīng)開發(fā)了三款復(fù)方制劑，獲得批準(zhǔn)上市，用于治療HIV感染,這三款藥物都是以替諾福韋艾拉酚胺為基礎(chǔ)，基本情況如下：2015年11月，吉利德公司開發(fā)的四合一復(fù)方單片，商品名Genvoya，在美國(guó)和歐盟被批準(zhǔn)上市，該新藥由固定劑量的150mg埃替格韋(elvitegravir,E)、150mg藥物增強(qiáng)劑(cobicistat,C)、200mg恩曲他濱(emtricitabine,F)和10mgTAF組成。2016年3月1日，在美國(guó)作為復(fù)方制劑上市銷售的新藥，商品名為Odefsey，含有25mg利匹韋林(rilpivirine,R)，200mg恩曲他濱和25mg替諾福韋艾拉酚胺。2016年4月4日，在美國(guó)作為復(fù)方制劑上市銷售的新藥，商品名為Descovy，含有200mg恩曲他濱和25mg替諾福韋艾拉酚胺。專利情況替諾福韋艾拉酚胺化合物專利CN200410097845，2021年7月到期。專利中報(bào)道了TAF的制備方法,通過(guò)腺嘌呤和R-碳酸亞丙酯反應(yīng)得到中間體1，再與對(duì)甲苯磺酰氧甲基瞵酸二乙酯進(jìn)行烷基化反應(yīng)生成中間體2，隨后加入三甲基溴硅烷水解得到中間體3,再與苯酚進(jìn)行縮合,控制反應(yīng)條件形成磷酸單苯酯中間體4,使用氯化亞砜將羥基轉(zhuǎn)換成氯原子，再與L-丙氨酸異丙脂發(fā)生N-烷基化反應(yīng)，最后拆分得到目標(biāo)產(chǎn)物。專利CN201280048965報(bào)道了一個(gè)改進(jìn)的合成方法，主要的區(qū)別在于使用中間體1與對(duì)甲苯磺酰氧甲基瞵酸二苯酯反應(yīng)，生成中間體5，再通過(guò)LiOH單水解磷酸苯酯得到中間體4，其它同上文提到的合成條件。目前報(bào)道的替諾福韋艾拉酚胺的合成方法，主要以化合物1和化合物3為關(guān)鍵中間體，因此開發(fā)和優(yōu)化中間體1和3的合成方法，對(duì)研究替諾福韋艾拉酚胺的合成較為關(guān)鍵。生物活性Tenofoviralafenamidehemifumarate(GS-7340hemifumarate)是Tenofovir的前體，Tenofovir是一種HIV-1核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。靶點(diǎn)HIV-1,NRTIs體外研究Tenofoviralafenamidehemifumarate(GS-7340hemifumarate)antiviralactivitiesaresimilaracrossallcelltypes,rangingfrom5to7nM,whiletheCC50variesfrom4.7to42μMforMT-4andMT-2cells,respectively.TheantiviralactivityofTAFisevaluatedagainstapanelofHIV-1andHIV-2isolates,includingHIV-1groupMsubtypesAtoG,aswellasgroupNandOisolates.Overall,forthe29primaryHIV-1isolatestestedinPBMCs,TAFEC50srangefrom0.1to12nM,withameanEC50of3.5nMcomparedtoameanEC50of11.8nMforAZT,whichisusedasaninternalcontrol.FortheHIV-2isolates,themeanEC50sare1.8nMforTAFand6.4nMforAZT.體內(nèi)研究Tenofoviralafenamidehemifumarate(GS-7340hemifumarate)isanamidateprodrugofTenofovirwithgoodoralbioavailabilityandincreasesplasmastabilitycomparedtoTenofovirdisoproxilfumarate(TDF). |
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金經(jīng)理 |
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