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5-氮雜胞苷 |
| CAS No.: |
320-67-2 |
| 分子式： |
C8H12N4O5 |
| 分子量： |
244.2 |
| 備注： |
中文名稱5-氮雜胞苷中文同義詞5-氮雜胞苷;5-氮包苷;阿托胞苷;阿扎胞苷;氮胞苷;氮雜胞苷;5-氮胞苷、5-氮雜胞苷;阿扎胞苷/5-氮雜胞嘧啶核苷英文名稱5-Azacytidine英文同義詞AntibioticU18496-15N4;Azacitidine-15N4;Azacytidine-15N4;LadakaMycin-15N4;LedakaMycin-15N4;Mylosar-15N4;NSC102816-15N4;NSC103-627-15N4CAS號320-67-2分子式C8H12N4O5分子量244.2EINECS號206-280-2相關(guān)類別有機(jī)原料;醫(yī)藥原料藥;抗腫瘤類;生化試劑;小分子抑制劑，天然產(chǎn)物;抗腫瘤類藥物;醫(yī)藥與生物化工;原料藥;醫(yī)藥原料;小分子抑制劑;抗生素;抗腫瘤類藥物及免疫抑制劑;醫(yī)藥中間體;核苷及其衍生物;核酸類;生物化學(xué)品;嘧啶核苷酸;嘧啶類;核苷;中間體;抗病毒;化學(xué)試劑;其他生化試劑;其他化工產(chǎn)品;生化試劑-其他化學(xué)試劑;有機(jī)中間體;原料;藥物雜質(zhì)及中間體;醫(yī)藥、農(nóng)藥及染料中間體;醫(yī)藥化工類;化工原料;化工;對照品-雜質(zhì)對照品;化合物產(chǎn)品;化學(xué)試劑;生物化工;APIintermediates;AntitumorsforResearchandExperimentalUse;Biochemistry;ChemicalReagentsforPharmacologyResearch;Nucleosidesandtheiranalogs;Nucleosides,Nucleotides&RelatedReagents;Bases&RelatedReagents;Nucleotides;Carbohydrates&Derivatives;Epigenetics;Pyrimidinepurine;5-azacytidine,Mylosar,Ladakamycin;CORVATON;Inhibitors;對照品;醫(yī)用原料Mol文件320-67-2.mol結(jié)構(gòu)式5-氮雜胞苷性質(zhì)熔點(diǎn)226-232°C(dec.)(lit.)比旋光度40o(C=1,H2O22oC)沸點(diǎn)387.12°C(roughestimate)密度1.4287(roughestimate)折射率1.6590(estimate)儲存條件-20°C溶解度可溶于DMSO（高達(dá)25mg/ml）或水（高達(dá)12mg/ml）。酸度系數(shù)(pKa)13.46±0.70(Predicted)形態(tài)凍干粉顏色白色至類白色水溶解性0.5-1.0g/100mLat21oCMerck14,887BRN620461穩(wěn)定性可在-20°下的DMSO或蒸餾水中的溶液儲存長達(dá)1個月。InChIKeyNMUSYJAQQFHJEW-WGDKFINWSA-NLogP-2.191(est)CAS數(shù)據(jù)庫320-67-2(CASDataBaseReference)(IARC)致癌物分類2A(Vol.50)1990EPA化學(xué)物質(zhì)信息Azacitidine(320-67-2)5-氮雜胞苷用途與合成方法概述阿扎胞苷(azacitidine)，化學(xué)名為1-(β-D-呋喃核糖基)-4-氨基-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮，又名5-氮雜胞苷、氮雜胞苷，商品名維達(dá)扎(Vidaza)，為白色針狀結(jié)晶；是由美國Pharmion公司研發(fā)的DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，2004年7月首次在美國上市；是作用于S期的細(xì)胞周期特異性藥，能迅速磷酸化并滲入RNA(核糖核酸)和DNA(脫氧核糖核酸)通過破壞核酸順利翻譯為蛋白質(zhì)，而抑制蛋白質(zhì)的合成，還可通過抑制乳清酸核苷酸脫羧酶而影響嘧啶的合成；臨床上主要用于治療骨髓增生異常綜合征，包括難治性貧血、難治性貧血伴有環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞增多，如同時伴有中性粒細(xì)胞減少癥、血小板減少癥或需要輸血、難治性貧血伴有原始細(xì)胞增多、難治性貧血伴有原始細(xì)胞增多–轉(zhuǎn)變型和慢性骨髓單核細(xì)胞性白血病5種亞型。理化性質(zhì)本品為白色、類白色固體,可溶于二甲基亞砜,微溶于乙醇:水(50:50)、丙二醇、聚乙二醇;略溶于水、飽和辛醇水溶液、5%葡萄糖注射液、N一甲基一2一吡咯烷酮、0.9%氯化鈉注射液和5%聚山梨酯80水溶液;不溶于丙酮、乙醇和甲基乙酮。制備方法1.(1)N-三甲基硅基-4-三甲基硅基氧基-2-胺-1,3,5-三嗪（中間體I）的合成向5L四口瓶中加入HMDS1L，5-氮雜胞嘧啶200g，硫酸銨20g，加熱回流24h，體系變?yōu)槌吻迦芤?，降溫?0℃，加入1,2-二氯乙烷2L至80℃，攪拌反應(yīng)8h，反應(yīng)完畢，冷卻降溫至5～10℃，備用。(2)1-(2,3,5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-4-氨基-1,3,5-三嗪-2(1H)酮（中間體II）的合成向上一步的反應(yīng)體系中加入四乙酰核糖680g，緩慢滴加三氟甲磺酸三甲基硅酯200mL，室溫反應(yīng)12h，將反應(yīng)液倒入冰水混合物中，用氫氧化鈉溶液調(diào)pH值至7～8，甲基叔丁基醚萃取3次，每次600mL，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌2次，每次300mL，合并有機(jī)相，濃縮，得黃色黏稠狀物900g。HPLC測得的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為94.9%。(3)阿扎胞苷的合成將上述黏稠狀物用2L甲醇轉(zhuǎn)移至3L四口瓶中，加入新鮮制備的甲醇鈉30g，室溫攪拌過夜，抽濾，得白色固體272g，熔點(diǎn)228～230℃，用吡啶重結(jié)晶得白色固體256g。圖1為阿扎胞苷的合成路線2.(1)中間體2的制備將六甲基二硅胺7.5L(35.3mol)，5-氮雜胞嘧啶(中間體1)500.0g(4.5mol)和硫酸銨13.0g(0.1mol)置于反應(yīng)瓶中，機(jī)械攪拌，升溫。保持反應(yīng)液的溫度140～145℃過夜。次日將反應(yīng)液的溫度降至70℃左右，減壓濃縮得到中間體2類白色Chemicalbook固體1050.0g，收率92%。中間體2不經(jīng)純化直接用于下一步的反應(yīng)。(2)中間體4的制備將上一步得到的中間體2，四乙?；秽颂?中間體3)470.0g(1.5mol)和二氯甲烷3.0L置于反應(yīng)瓶中攪拌。10min內(nèi)加入三氟甲磺酸三甲基硅酯380.0g(1.7mol),此過程保持反應(yīng)液溫度不超過25℃。室溫攪拌10min后，升溫至50～55℃并保持此溫度2h，中間體3基本反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液倒入6.0L含有碳酸鉀500.0g(3.6mol)的冰水中，劇烈攪拌10min，析出膠狀固體，鋪硅藻土過濾。濾液用二氯甲烷(5.0L×3)提取，合并有機(jī)相，用鹽水3.0L洗滌，分液。水相用二氯甲烷5.0L反提。合并有機(jī)相，用無水硫酸鎂1.5kg干燥，過濾，并加入硅膠1.5kg濃縮將溶劑完全拉干。柱層析:流動相先為乙酸乙酯，后為V(乙酸乙酯)∶V(甲醇)=20∶1溶液。得360.0g中間體4，收率55%(以中間體3計算)。(3)阿扎胞苷的制備將360.0g(0.8mol)中間體4溶于含有甲醇鈉10.0g(0.19mol)的甲醇溶液3.3L中，攪拌溶清，30min后析出大量固體。攪拌48h，HPLC檢測原料反應(yīng)完全(原料停留時間=16.3min，產(chǎn)物停留時間=9.6min，色譜柱:C18，4.6mm×150mm;流動相:甲醇/水，甲醇0min(30%)～15min(60%)，運(yùn)行40min)。過濾，固體用甲醇1.0L洗滌，70℃條件下真空干燥過夜，得阿扎胞苷成品。圖2為阿扎胞苷的合成路線藥理作用阿扎胞苷通過使DNA減少甲基化過程和對骨髓異常造血細(xì)胞產(chǎn)生直接的細(xì)胞毒性,而發(fā)揮其抗腫瘤作用。體外研究表明,本品在最大程度抑制DNA甲基化時的濃度,不會嚴(yán)重阻礙DNA合成。甲基化過低現(xiàn)象可以使與細(xì)胞分化和增殖密切相關(guān)的基因恢復(fù)正常功能。而本品的細(xì)胞毒作用可引起快速增殖細(xì)胞的死亡,包括那些失去正常機(jī)制控制的癌細(xì)胞,而非增殖細(xì)胞對本品則相對不敏感。有關(guān)阿扎胞苷的概述、理化性質(zhì)、制備方法、藥理作用、應(yīng)用等是由Chemicalbook的丁紅編輯整理。（2015-12-21）藥效動力學(xué)本品可能經(jīng)肝臟代謝，是否受微粒體酶抑制劑和誘導(dǎo)劑的影響未知。本品在體外濃度為1~100μmol·L-1時不會誘導(dǎo)CYP1A2,2C19和3A4/5，對細(xì)胞色素P450酶抑制的可能性未知經(jīng)5例病人靜脈給予同位素標(biāo)記藥物后測定發(fā)現(xiàn)，原形藥物及其代謝產(chǎn)物的累積尿排泄率為58%，糞便中不到1%。靜脈注射和皮下注射后總放射活性的消除半衰期約4h。應(yīng)用本品用于治療骨髓發(fā)育不良綜合征的下列亞型：難治性貧血(RA)、環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞性難治性貧血(RARS)(伴有中性粒細(xì)胞減少或血小板減少或需要輸血)、難治性貧血伴原始細(xì)胞增多(RAEB)、難治性貧血伴原始細(xì)胞增多轉(zhuǎn)變型(RAEB-T)和慢性粒一單核細(xì)胞白血病(CMMoL)。不良反應(yīng)常見惡心、貧血、血小板減少、嘔吐、發(fā)熱、白細(xì)胞減少、腹瀉、乏力、注射部位疼痛及紅斑、便秘、中性粒細(xì)胞減少、癖斑、咳嗽、頭痛、眩暈、關(guān)節(jié)痛、厭食、咽炎等。少見血清肌醉增高、腎衰竭、腎小管酸中毒、低血鉀、肝昏迷、呼吸困難、寒戰(zhàn)、肢體疼痛、背痛、咽炎、水腫、胸痛、腹痛、皮疹、焦慮、心衰等。注意事項1.本品與中性粒細(xì)胞和血小板減少有關(guān)，部分病人因血小板減少、中性粒細(xì)胞減少和白細(xì)胞減而減量或停藥。2.本品及其代謝物主要經(jīng)腎臟排泄，腎功能不全病人使用本品時毒性較大；對嚴(yán)重肝功能不全者具有潛在的肝毒性，因此，每個療程前和用藥期間密切檢查血象和肝腎功能。3.該藥是否從乳汁中排泄尚不了解，接受本品治療的婦女不宜進(jìn)行哺乳。4.動物實驗證明本品可致腫瘤、致死胎,孕婦使用本品時胎兒可能受到傷害。妊娠期用藥安全性分級為D級。使用本品期間，建議婦女避免懷孕。因本品會影響精子的活力，男性病人也應(yīng)采取避孕措施。5.如果不慎將本品濺落到皮膚上，立即用大量的水沖洗。6.本品溶解后必須在lh內(nèi)使用。如果不立即使用，則應(yīng)放人冰箱冷藏(2~8℃)，冷藏時間不超過8h。從冰箱取出后在室溫放置30min方可使用。為了避免混懸液在注射器內(nèi)沉積，注射前應(yīng)將注射器輕搖30s。7.已知對本品或甘露醇過敏者、晚期惡性肝癌患者禁用?；瘜W(xué)性質(zhì)本品為由微生物Streptoverticilliumladakanus所產(chǎn)生的嘧啶核苷類似物，也可用化學(xué)方法合成。是作用于S期的細(xì)胞周期特異性藥，能迅速磷酸化并摻入RNA和DNA通過破壞核酸順利翻譯為蛋白質(zhì)，而抑制蛋白質(zhì)的合成。還可通過抑制乳清酸核苷酸脫羧酶而影響嘧啶的合成。用途抗代謝藥。主要適應(yīng)癥是對常規(guī)治療無效的急性髓性白血病。亦用于乳腺癌、黑色素瘤、腸癌等。毒性主要表現(xiàn)為白細(xì)胞減少、血小板減少和貧血。惡心和嘔吐為常見的不良反應(yīng)，可通過長時間持續(xù)輸注使癥狀改善，或在治病前24h至48h用止吐劑。其他毒性作用為腹瀉、神經(jīng)肌內(nèi)障礙、發(fā)熱、低血壓和皮疹。制劑在用前3-4h新鮮配制。用途一種強(qiáng)效生長抑制劑及細(xì)胞毒素劑，抑制DNA甲基轉(zhuǎn)移酶，一種基因表達(dá)、基因激活和沉默的重要調(diào)節(jié)機(jī)制；制癌助劑，具有弱抗體活性(革蘭氏陽性)；用于研究在DNA甲基化過程中，DNA合并分子效應(yīng)用途一種潛在的生長抑制因子和細(xì)胞毒素載體；抑制DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶，該酶是一種重要的調(diào)控基因表達(dá)、基因激活和基因關(guān)閉的機(jī)關(guān)。該因子引起DNA去甲基化或半去甲基化，允許轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合到DNA上，重新激活腫瘤抑制基因。類別有毒物品毒性分級高毒急性毒性口服-小鼠LD50:572毫克/公斤;腹腔-小鼠LD50:68毫克/公斤可燃性危險特性可燃;燃燒產(chǎn)生有毒氮氧化物煙霧;病人用藥副作用:惡心,嘔吐,腹瀉,白細(xì)胞減少儲運(yùn)特性通風(fēng)低溫干燥;與庫房食品原料分開存放滅火劑干粉,泡沫,沙土,二氧化碳,霧狀水 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| 結(jié)構(gòu)式： |
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聯(lián)系人： |
金經(jīng)理 |
地 址： |
湖北省武漢市東湖新技術(shù)開發(fā)區(qū)光谷大道03號 |
郵 編： |
430000 |
電 話： |
18995560451 |
手 機(jī)： |
15102708508 |
傳 真： |
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