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他克莫司 |
| CAS No.: |
104987-11-3 |
| 分子式： |
C44H69NO12 |
| 分子量： |
804.02 |
| 備注： |
中文名稱他克莫司中文同義詞大環(huán)哌喃;他克莫斯;泰克利馬;他克莫司FK-506;他克莫司,≥98%(HPLC);他克莫司標準品;他可莫司(FK506);他可莫司英文名稱Tacrolimus英文同義詞(2-propenyl)-,(3s-(3r*(e(1s*,3s*,4s*)),4s*,5r*,8s*,9e,12r*,14r*,15s*,16r*,18s*;,19s*,26ar*))-;16-dimethoxy-4,10,12,18-tetramethyl-8-3-(2-(4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl)-1;15,19-Epoxy-3H-pyrido[2,1-c][1,4]oxaazacyclotricosine-1,7,20,21(4H,23H)-tetrone,5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,26a-hexadecahydro-5,19-dihydroxy-3-[2-(4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl)-1-methylethenyl]-14,16-dimethoxy-4,10,12,18-tetramethyl-8-(2-propenyl)-,[3S-[3R*[E(1S*,3S*,4S*)],4S*,5R*,8S*,9E,12R*,14R*,15S*,16R*,18S*,19S*,26aR*]]-;L679934;Protopic;FK-506：FR-900506;FujimycinProzrafCAS號104987-11-3分子式C44H69NO12分子量804.02EINECS號1308068-626-2相關類別微生物代謝物;信號轉導通路激酶抑制劑;Dermatosis皮膚美容類;原料藥;大環(huán)內酰胺類抗生素;抗生素;免疫抑制劑;小分子抑制劑;藥物標準品;醫(yī)藥中間體;雜質對照品;抗病毒Mol文件104987-11-3.mol結構式他克莫司性質熔點113-115°C沸點871.7±75.0°C(Predicted)密度1.19±0.1g/cm3(Predicted)閃點2℃儲存條件Sealedindry,Storeinfreezer,under-20°C溶解度二甲基亞砜：>3mg/mL酸度系數(shù)(pKa)9.97±0.70(Predicted)形態(tài)固體顏色白色旋光性(opticalactivity)+62.223(CHCl3)水溶解性FreelysolubleinDMSOorethanol.Poorlysolubleinwater.Solubleindimethylsulfoxide,ethanol,water,acetone,chloroform,ethylacetate,ether,methanolanddimethylformamide.BCSClass2穩(wěn)定性可在-20°C下的DMSO或乙醇溶液保存長達2個月。InChIKeyQJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-NCAS數(shù)據(jù)庫104987-11-3(CASDataBaseReference)他克莫司用途與合成方法概述他克莫司是從鏈霉菌屬中分離出的大環(huán)內酯類藥，有很強的免疫抑制作用，能專一地結合及抑制鈣調蛋白磷酸酶活性，抑制IL-2信號轉錄，從而抑制T細胞活化、抑制TNF-α、IL-1β和IL-6產生及T細胞依賴的B細胞增殖作用。與另一種鈣調蛋白磷酸酶抑制劑環(huán)孢素相比，他克莫司抑制T細胞活化的作用更強，不良反應少。他克莫司（又稱FK506，商品名：普樂可復），廣泛用于各種器官移植術后的抗排斥治療，也用于自身免疫疾病、腎臟病、血液系統(tǒng)疾病等的治療。然而，他克莫司用藥的個體差異極大，在用藥的各個環(huán)節(jié)多種藥物和食物均可能影響他克莫司的血藥濃度。免疫抑制作用他克莫司（Tarolimus，Tac，又稱FK506），屬于鈣調磷酸酶抑制劑（CNI），于1990年代在移植領域推出后成為了實體器官移植(SOT)中大多數(shù)免疫抑制方案的基石。他克莫司免疫抑制作用機制主要是通過與Ｔ淋巴細胞內的FK506受體結合蛋白-12（FKBP-12）結合，形成Tac-FKBP-12復合體，該復合體與鈣調磷酸酶結合，并抑制后者的活化，在分子水平上干擾、抑制白細胞介素2（IL-2）的合成，抑制細胞毒性T淋巴細胞向移植物的浸潤，從而達到預防和治療排斥反應的目的。與環(huán)孢菌素相比，他克莫司的使用之所以徹底改變了腎移植的未來，是因為該藥具有更高的移植物存活率、更高的藥物耐受性、更低的排斥反應發(fā)生率及更少的副作用。KDIGO已于2009年建議將他克莫司作為腎臟移植的一線CNI，作為初始和長期維持免疫抑制治療用藥。然而，他克莫司濃度監(jiān)測仍較復雜，用量不足會增加排斥的風險，而用量過度則會增加副作用的風險，主要是腎毒性、神經毒性、感染、惡性腫瘤、糖尿病和胃腸道不適。藥物監(jiān)測他克莫司口服后在胃腸道吸收不完全，且個體差異大。有些患者口服后迅速吸收，在0.5h可達最高血藥濃度，有些患者在1-3h達峰。他克莫司吸收后可廣泛分布在體內，在心、肝、腎等組織中血藥濃度較高。他克莫司主要經肝代謝，目前發(fā)現(xiàn)至Chemicalbook少有9種代謝產物,其中缺甲基組被認為是肝微粒體的主要代謝產物，其代謝后主要由膽汁經糞便排出體外。他克莫司的治療窗窄，其治療劑量接近于中毒劑量，不同個體的藥代動力學特征和生物利用度存在較大差異，因此必須監(jiān)測他克莫司血藥濃度，并根據(jù)監(jiān)測結果進行給藥劑量的調整，從而在一定時間內盡快達到目標血藥濃度。藥物相互作用他克莫司主要由肝臟CYP酶系統(tǒng)代謝，也是CYP酶的抑制劑，因此，同樣經過CYP酶代謝的藥物或者對CYP酶有影響的藥物都會使得他克莫司的濃度產生波動。增高血藥濃度——抗真菌藥（酮康唑、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑）、大環(huán)內酯類抗菌藥（紅霉素、克拉霉素）、鈣通道阻滯劑類的降壓藥（地爾硫卓）等肝藥酶抑制劑均可顯著升高他克莫司的血藥濃度；各種含鋁、鎂藥物如氫氧化鋁、磷酸鋁、氫氧化鎂、氧化鎂可增加他克莫司暴露量，也應避免使用。降低血藥濃度——利福平、糖皮質激素等肝藥酶誘導劑則會使他克莫司的血藥濃度明顯降低。五味子甲素（五酯膠囊的主要成分）、黃連素（鹽酸小檗堿）、大黃、復方甘草酸苷（甘草）、桑黃、聯(lián)苯雙酯、貫葉連翹等中藥成分能影響他克莫司血藥濃度，應避免同時服用。因此在服用他克莫司期間，加用任何西藥、中成藥，都需要密切監(jiān)測他克莫司濃度。另外，由于中草藥的成分復雜，應盡量避免服用中草藥、膏方等。不良反應他克莫司可引起神經毒性、腎毒性、糖代謝紊亂等不良反應，并較環(huán)孢素高，也可導致感染、高血壓、高膽固醇血癥、多毛等不良反應，但較環(huán)孢素低。不良反應與用藥劑量有關。靜脈給藥后可引起高血壓、震顫、頭痛、失眠、知覺失常、視覺失常(如白內障、弱視)、腎功能異常(如血肌酐增加、尿素氮及尿量增加或減少)、便秘、腹瀉、惡心、高血鈣、高血糖、低血磷、白細胞增生。偶有白細胞減少、貧血、過敏反應、增加感染的可能。口服給藥對本品有較好耐受性，不良反應也相應減少。化學性質單水合物：C44H69NO12?H2O。從乙腈中得無色棱狀結晶，熔點127～129℃。[α]D20-84.4°(C=1.02，氯仿)。溶于甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、氯仿或乙醚，難溶于己烷或石油醚，不溶于水。急性毒性LD50小鼠(mg／kg)：＞200腹腔注射。急性毒性LD50雄、雌大鼠(mg/kg)：57．0，23.6靜脈注射；134，194口服。用途他克莫司屬大環(huán)內酯類抗生素。免疫抑制劑。作用機制和環(huán)孢菌素相同，主要是抑制白細胞介素-2的合成。用于器官移植的排異反應，對急性排異反應療效更佳。用途一種大環(huán)內酯物，可結合到FK506結合蛋白(FKBP)形成復合體，從而降低T細胞中肽酰脯氨酰異構酶活性。生產方法從Streptomycestsukubaensis發(fā)酵得到。發(fā)酵過程如下：將100m1種子液(含1%甘油，1%玉米淀粉，0.5%葡萄糖，1%棉子粉，0.5%玉米浸漬液和0.2%碳酸鈣，pH=6.5)移入500ml瓶中，在120℃下消毒30min。接入一圈經斜面培養(yǎng)的S．TsukubaensisNo．9993種子，在30℃下培養(yǎng)4天。將該培養(yǎng)液移入裝有201。相同種子液的、已于120℃：消毒過30min的30L發(fā)酵罐中，在30℃下培養(yǎng)2天，鼓人空氣2L/min，攪拌300r/min。將16L該培養(yǎng)液植入裝有1600L發(fā)酵液(含4.5%可溶性淀粉，1%玉米浸漬液，1%干酵母，0.1%碳酸鈣和0.1%Adekancd，pH=6.8)的、已在120℃消毒過30min的2000L，罐中，在30℃、170r/min攪拌和1600L/min的空氣流下發(fā)酵4天。分離：1500L發(fā)酵液用25kg硅藻土輔助下過濾。濾餅用500L丙酮提取，提取液和濾液(1350L)合并，通過裝有100LDiaionHP-20非離子吸收樹脂(Mitsubishi(2hemicalIndustriesLtd，．Japan產品)的柱子。用300L水和300L50%丙酮水溶液洗后，再用75%丙酮水溶液洗脫。洗脫液在減壓下濃縮至約剩300L水溶液，再用20L乙酸乙酯提取3次。提取液合并，減壓濃縮至剩油狀物。該油狀剩余物和2倍重量的酸性硅膠(specialsilicagelgrade12，F(xiàn)uji(9evisionCo，Japan產品)混合后，浸人乙酸乙酯中。蒸出溶劑，剩余的干燥粉末用8L同樣的酸性硅膠柱層析，用30L正己烷、30L正己烷和乙酸乙酯(4：1)混合液、30L乙酸乙酯洗脫。收集含富吉霉素的洗脫液，減壓濃縮。油狀剩余物和2倍重量的酸性硅膠混合，浸入乙酸乙酯中。蒸出溶劑，產生的干燥粉末用3.5L酸性硅膠柱層析，用10L正己烷、10L正己烷和乙酸乙酯(4：1)混合液、10L乙酸乙酯洗脫。收集含富吉霉素的洗脫液，減壓濃縮。得到的黃色油狀剩余物溶于300ml正己烷和乙酸乙酯(1：1)的混合液中，用2L硅膠(230～400μm，MerckCo．，Ltd．IJSA產品)柱層析，用正己烷和乙酸乙酯(先10L1：1，后6L1：2)、6L乙酸乙酯洗脫。收集含富吉霉素的洗脫液，減壓濃縮，得到34g白色粉末狀的富吉霉素。將其溶于乙腈，減壓濃縮。濃縮液在5℃放置過夜，得到22.7g棱狀的結晶。再用乙腈重結晶，得到13.6g無色棱狀結晶的純的富吉霉素。 |
| 結構式： |
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聯(lián)系人： |
金經理 |
地 址： |
湖北省武漢市東湖新技術開發(fā)區(qū)光谷大道03號 |
郵 編： |
430000 |
電 話： |
18995560451 |
手 機： |
15102708508 |
傳 真： |
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Q Q： |
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