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凡德他尼 |
| CAS No.: |
443913-73-3 |
| 分子式： |
C22H24BrFN4O2 |
| 分子量： |
475.35 |
| 備注： |
中文名稱凡德他尼中文同義詞凡德他尼及中間體;凡德它尼;凡他尼布;凡德他尼;4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]喹唑啉;范得他尼;VEGFR2抑制劑(VANDETANIB);凡得他尼英文名稱Vandetanib英文同義詞7-((4-aminocyclohexyl)methoxy)-N-(4-bromo-2-fluorophenyl)-6-methoxyquinazolin-4-amine;Vandetanib(Zactima),ZD6474;Vandetanib(ZactiMa,AZD6474);Vandetanibbase;N-(4-BroMo-2-fluorophenyl)-6-Methoxy-7-[(1-Methylpiperidin-4-yl)Methoxy]-4-aMino-quinazoline;Vandetanib(ZactiMa);ZD6474;ZACTIMA;VANDETANIBCAS號443913-73-3分子式C22H24BrFN4O2分子量475.35EINECS號669-841-4相關(guān)類別科研試劑;原料藥;原料;細(xì)胞生物學(xué)試劑;小分子抑制劑，天然產(chǎn)物;醫(yī)藥原料;小分子抑制劑;醫(yī)藥中間體;抗腫瘤類藥物及免疫抑制劑;抗腫瘤原料藥;抗腫瘤藥物;精細(xì)化工;醫(yī)藥原料藥;AromaticsCompounds;Aromatics;Heterocycles;Inhibitors;Intermediates&FineChemicals;Pharmaceuticals;Pharmaceuticalintermediate;ZD6474;原料藥【僅供科研】;蛋白酪氨酸激酶;80g庫存處理;化合物;多靶點酪酸激酶抑制劑;抗腫瘤類;科研原藥系列;API;API;醫(yī)藥類-原料藥;醫(yī)藥原料藥科研原料;化學(xué)試劑-科研試劑;科研出口類;日用化學(xué)品;化學(xué)試劑Mol文件443913-73-3.mol結(jié)構(gòu)式凡德他尼性質(zhì)熔點240-2430C沸點538.2±50.0°C(Predicted)密度1.406閃點279.3℃儲存條件Keepindarkplace,Inertatmosphere,Storeinfreezer,under-20°C溶解度溶于DMSO(30mg/ml)；乙醇（10mg/ml加熱）酸度系數(shù)(pKa)8.92±0.10(Predicted)形態(tài)固體顏色白色至類白色穩(wěn)定性自購買之日起2年內(nèi)保持穩(wěn)定。DMSO或乙醇溶液可在-20°C下保存長達(dá)1個月。InChIKeyUHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-NSMILESN1=C2C(C=C(OC)C(OCC3CCN(C)CC3)=C2)=C(NC2=CC=C(Br)C=C2F)N=C1CAS數(shù)據(jù)庫443913-73-3凡德他尼用途與合成方法用途凡德他尼是每日一次的血管內(nèi)皮生長因子受體2和表皮生長因子受體激酶活性的口服抑制劑?？鼓[瘤藥物凡德他尼是由英國阿斯利康制藥有限公司(AstraZeneca)研發(fā)的小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑。于2011年4月獲美國FDA批準(zhǔn)上市,商品名為Zactima。該藥為片劑,用于成年患者晚期甲狀腺髓樣癌的治療。凡德他尼是一種多靶點酪氨酸激酶抑制劑，屬苯胺喹唑啉類化合物，被稱“二代易瑞沙”，不僅作用于腫瘤細(xì)胞的EGFR、VEGFR和RET酪氨酸激酶，還可抑制其他酪氨酸激酶以及絲氨酸/蘇氨酸激酶。凡德他尼是第一個批準(zhǔn)的髓樣甲狀腺癌治療藥物，適用于治療不能切除、局部晚期或轉(zhuǎn)移的有癥狀或進(jìn)展的髓樣甲狀腺癌。一項隨機(jī)、安慰劑對照的臨床試驗結(jié)果顯示，凡德他尼可顯著延緩局部晚期或轉(zhuǎn)移性甲狀腺髓樣癌發(fā)生進(jìn)展的時間。推薦的每天劑量為300mg(口服)，當(dāng)患者對藥物產(chǎn)生耐受或不能忍受其毒性時則應(yīng)停止治療。該藥最常見的不良反應(yīng)是腹瀉、皮疹、痤瘡、惡心、高血壓、頭痛、疲乏、食欲減退和腹痛。其不良反應(yīng)發(fā)生與劑量相關(guān)，在<300mg/d時，病人耐受性良好，最大耐受劑量(MTD)為300mg。Ⅱ期臨床研究涉及的病種很多。目前我國正在進(jìn)行凡德他尼治療NSCLC的臨床試驗。英國阿斯利康制藥有限公司(AstraZeneca)分別在2001年5月和2001年10月優(yōu)先獲得世界專利權(quán)(WO2001032651、WO2001074360)，分別對該化合物的結(jié)構(gòu)式、合成方法以及藥物組合物(包括加成鹽)等申請了相應(yīng)保護(hù)。凡德他尼能抑制甲狀腺髓樣癌的發(fā)展，是首個獲得FDA批準(zhǔn)的用于治療該病的藥物，將為治療成年患者晚期甲狀腺髓樣癌提供幫助。治療晚期NSCLC(非小細(xì)胞肺癌)【臨床腫瘤學(xué)雜志】發(fā)表的一項研究表明，與只對EGFR有抑制作用的吉非替尼相比，凡德他尼能有效地延長非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）病人的無進(jìn)展生存期。在這項由美國洛杉磯Cedars-Sinai癌癥中心的RonaldB.Natale醫(yī)生主持的二期臨床試驗中，臨床研究比較了凡德他尼300mg/d和吉非替尼250mg/d對一線或二線化療失敗的168例晚期NSCLC病人的療效，與吉非替尼相比，凡德他尼明顯地增加了有效率和延長了疾病無進(jìn)展Chemicalbook生存時間，分別為8%和1%，11.9周和8.1周，(P=0.011)。在臨床試驗中如果病人病情進(jìn)展或不能耐受毒性，允許其改變治療方案。試驗結(jié)果表明，用吉非替尼代替凡德他尼的病人疾病控制率為14%，而用凡德他尼代替吉非替尼的病人疾病控制率達(dá)到32%，預(yù)計中位總生存期由凡德他尼→吉非替尼為6.1個月，而由吉非替尼→凡德他尼為7.4個月。制備方法以4-羥基-3-甲氧基苯甲酸乙酯為起始原料，經(jīng)過取代、還原、硝化、還原、環(huán)合芳構(gòu)化得到4-氯-6-甲氧基-7-(N-甲基-4-哌啶甲氧基)喹唑啉(A)，A再與4-溴-2-氟-苯胺反應(yīng)得到目標(biāo)化合物凡德他尼。生物活性Vandetanib(ZD6474)是一種有效的VEGFR2抑制劑，在無細(xì)胞試驗中IC50為40nM。同時，也抑制VEGFR3和EGFR，IC50分別為110nM和500nM。對PDGFRβ,Flt-1,Tie-2和FGFR1作用效果不大，IC50為1.1-3.6μM,對MEK,CDK2,c-Kit,erbB2,FAK,PDK1,Akt和IGF-1R幾乎沒有作用效果，IC50>10μM。Vandetanib(ZD6474)可增加凋亡并通過提高reactiveoxygenspecies(ROS)的水平來誘導(dǎo)自噬。靶點TargetValueVEGFR2(Cell-freeassay)40nMVEGFR3(Cell-freeassay)110nMEGFR(Cell-freeassay)500nM體外研究Vandetanib也抑制VEGFR3和EGFR，IC50分別為110nM和500nM。Vandetanib對PDGFRβ,Flt-1,Tie-2和FGFR1作用效果不大，IC50為1.1-3.6μM,而對MEK,CDK2,c-Kit,erbB2,FAK,PDK1,Akt和IGF-1R幾乎沒有作用效果，IC50>10μM。Vandetanib抑制VEGF-,EGF-和bFGF-刺激的HUVEC增殖，IC50分別為60nM,170nM和800nM,而對基底內(nèi)皮細(xì)胞生長幾乎沒有作用效果。Vandetanib抑制腫瘤細(xì)胞生長，IC50為2.7μM(A549)到13.5μM(Calu-6)。Vandetanib抑制basalABCG2-ATP酶。親本和表達(dá)ABCG2的A431細(xì)胞對Vandetanib具有相似的敏感性。EGFR抑制劑處理A431細(xì)胞，降低pEGFR水平，而Vandetanib處理時，抑制效果溫和。Gefitinib,Pelitinib和Neratinib完全抑制ABCG2調(diào)節(jié)的Mitoxantrone從A431/ABCG2細(xì)胞中外排，而Vandetanib只具有微弱且不可測量的抑制效果，與特點ABCG2抑制劑Ko143類似。Vandetanib抑制PC3wt和PC3R細(xì)胞系，IC50分別為13.3μM和11.5μM。Vandetanib作用于HUVEC，抑制VEGFR-2磷酸化,作用于肝癌細(xì)胞，抑制EGFR磷酸化，且抑制細(xì)胞增殖。Vandetanib作用于GEO和OVCAR-3細(xì)胞，使細(xì)胞在G0-G1期累積，作用于OVCAR-3,ZR-75-1,MCF-10Aras,和GEO細(xì)胞，促進(jìn)凋亡。Vandetanib作用于小鼠NIH-EGFR成纖維細(xì)胞和人類MCF-10Aras乳腺癌細(xì)胞（這兩種細(xì)胞都過量表達(dá)人類EGFR），抑制EGFR磷酸化，這種作用存在劑量依賴性。Vandetanib作用于有功能性EGFR但是缺失VEGFR-2的人類細(xì)胞系(乳腺，結(jié)腸，胃，和卵巢)，抑制軟瓊脂生長，這種作用具有劑量依賴性。體內(nèi)研究Vandetanib(2.5mg/kg,靜脈注射)逆轉(zhuǎn)63%VEGF誘導(dǎo)的低血壓，但是不會顯著影響bFGF誘導(dǎo)的低血壓。Vandetanib(100mg/kg)抑制79%腫瘤誘導(dǎo)的血管形成。Vandetanib(12.5-100mg/kg,口服處理)作用于人類移植瘤，包括Calu-6,PC-3,MDA-MA-231,SKOV-3,SW620,A549,A431,B16-F10(AP3)和Lewis肺癌，顯著抑制腫瘤生長，而對體重幾乎沒有影響。Vandetanib單獨作用于PC3wt移植瘤，施加似是而非的腫瘤生長刺激作用。Vandetanib按25mg/kg低劑量處理PC3R移植瘤，與對照組相比，明顯顯著效果，而按50mg/kg高劑量處理，與對照組相比，則顯著抑制腫瘤生長。相反,Vandetanib50mg/kg和Docetaxel30mg/kg按高劑量聯(lián)用作用于PC3R細(xì)胞，卻具有顯著的負(fù)相互作用。Vandetanib作用于攜帶腫瘤的小鼠，抑制腫瘤組織中的VEGFR-2和EGFR磷酸化，顯著降低腫瘤血管密度，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞凋亡,抑制腫瘤生長，促進(jìn)生存,降低肝內(nèi)轉(zhuǎn)移數(shù)量,且上調(diào)腫瘤組織中的VEGF,TGF-alpha和EGF。Vandetanib處理與嚴(yán)重不良事件，包括ALT異常，骨髓抑制或體重減輕無關(guān)。Vandetanib作用于攜帶GEO結(jié)腸癌移植瘤(對EGFR信號受抑制敏感)的裸鼠，抑制腫瘤生長，這種作用存在劑量依賴性。 |
| 結(jié)構(gòu)式： |
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聯(lián)系人： |
金經(jīng)理 |
地 址： |
湖北省武漢市東湖新技術(shù)開發(fā)區(qū)光谷大道03號 |
郵 編： |
430000 |
電 話： |
18995560451 |
手 機(jī)： |
15102708508 |
傳 真： |
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Q Q： |
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