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阿瑞吡坦 |
| CAS No.: |
170729-80-3 |
| 分子式： |
C23H21F7N4O3 |
| 分子量： |
534.43 |
| 備注： |
中文名稱阿瑞吡坦中文同義詞5-[2(R)-[1(R)-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3(S)-(4-氟苯基)嗎啉-4-基甲基]-3,4-二氫-2H-1,2,4-三唑-3-酮;阿瑞匹坦(阿瑞吡坦);APREPITANT阿瑞吡坦;中間體1(即阿瑞匹坦);阿瑞匹坦APREPITANT;FS-福沙吡坦中間體8;5-[2(R)-[1(R)-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3(S)-(4-氟苯基)嗎啉-4-基甲基]-3,4-二氫;阿瑞匹坦(API)英文名稱Aprepitant英文同義詞CS-274;Aprepitant(MK-0869,L-754030);5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-Bis(trifluoromethyl)phenyl]ethoxy]-3-(4-fluorophenyl)-4-morpholinyl]methyl]-1,2-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one;Emend;MK-0869;5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-Bis(trifluoromethyl)phenyl]ethoxy]-3-(4-fluorophenyl)-4-morpholinyl]methyl]-1,2-dihydro-3H-1,;5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-Bis(trifluoromethyl)phenyl]ethoxy]-3-(4-fluorophenyl)-4-morpholinyl]methyl]-1,2-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one,Emend;Aprepitant(MK-0869)CAS號170729-80-3分子式C23H21F7N4O3分子量534.43EINECS號677-636-6相關(guān)類別原料藥;信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路激酶抑制劑;醫(yī)藥中間體;其他科研原料藥;消化系統(tǒng);阿瑞匹坦;精細化工;醫(yī)用原料;原料;對照品-雜質(zhì)對照品;小分子抑制劑，天然產(chǎn)物;止吐藥;醫(yī)藥原料藥;ChiralReagents;Heterocycles;Intermediates&FineChemicals;Pharmaceuticals;Pharmaceuticalintermediate;Aprepitant;醫(yī)藥原料;中間體;小分子抑制劑;Inhibitors;抗腫瘤;有機原料;醫(yī)藥原料抗腫瘤;醫(yī)藥對照品;阿瑞匹坦中間體;醫(yī)用原料;雜質(zhì)對照品;科研試劑;化工原料;無機鹽;消化類;化工;化學(xué)試劑;工業(yè)化;貝爾卡主打;武漢貝爾卡主打;APIMol文件170729-80-3.mol結(jié)構(gòu)式阿瑞吡坦性質(zhì)熔點244-246°C比旋光度D25+69°(c=1.00inmethanol)密度1.51±0.1g/cm3(Predicted)儲存條件Sealedindry,2-8°C溶解度溶于DMSO(>25mg/ml)形態(tài)粉末酸度系數(shù)(pKa)8.06±0.20(Predicted)顏色白色至米色旋光性(opticalactivity)[α]/D+61to+71°,c=1.0inmethanol穩(wěn)定性可在-20°C下的DMSO中的溶液儲存長達3個月。CAS數(shù)據(jù)庫170729-80-3(CASDataBaseReference)阿瑞吡坦用途與合成方法概述阿瑞匹坦于2003年先后獲得美國和歐盟的上市許可，用于與其他抗嘔吐藥物聯(lián)合給藥，預(yù)防高度或中度嘔吐性腫瘤化療初次或重復(fù)治療過程中出現(xiàn)的急性或遲發(fā)性惡心和嘔吐。目前已在超過75個國家中獲得批準(zhǔn)。該藥物通過與NK-1受體(主要存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)及其外圍)結(jié)合來阻滯P物質(zhì)的作用，并且可以通過血腦屏障，占領(lǐng)大腦中的NK-1受體，具有選擇性和高親和性，而對NK-2和NK-3受體親和性很低。同時對其他用于治療化療誘發(fā)的惡心和嘔吐癥狀的藥物的靶點(如多巴胺受體、5-HT受體)親和作用也很低，其減少惡心、嘔吐的效果優(yōu)于其他藥物。治療化療嘔吐藥阿瑞吡坦是一種神經(jīng)激肽-1(NK-1)受體拮抗劑，屬抗癌化療嘔吐治療藥物，由德國默克制藥研發(fā)成功，2003年3月美國食品與藥品管理局批準(zhǔn)用于治療化療嘔吐。本品對人有高選擇性的親和力，而對5-羥色胺、多巴胺及皮質(zhì)激素類受體親和力很低。阿瑞吡坦與5-HT3受體抑制藥(如鹽酸昂丹司瓊)及皮質(zhì)激素地塞米松合用，可進一步減輕順鉑誘發(fā)的急性和(或)延遲性嘔吐。單用本藥則有一定的預(yù)防作用。P物質(zhì)是一種速激肽(神經(jīng)激肽)，主要位于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元中，它與很多功能有關(guān)，如嘔吐、抑郁、炎性疼痛及其他疾病的炎癥。P物質(zhì)的作用通過NK-1受體介導(dǎo)，是一種G蛋白受體，與磷酸肌醇信號通路耦合。本藥通過與大腦中的NK-1受體結(jié)合，對該受體進行阻滯，從而治療由P物質(zhì)介導(dǎo)的疾患。阿瑞吡坦(aprepitant)，能選擇性阻止中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)P物質(zhì)與NK-1受體的結(jié)合而起到止嘔作用，用于中、高度致吐化療藥引起的惡心、嘔吐。劑量用法阿瑞吡坦用于化療誘發(fā)的惡心和嘔吐時，常與昂丹司瓊(僅首日使用)及地塞米松合用。具體用法如下：化療前30min，靜注昂丹司瓊32mg，服用地塞米松12mg，第2～4d，早晨，再服用地塞米松8mg。對化療誘發(fā)的惡心和嘔吐，初始劑量為首日125mg，化療前1h服用;第2～3d，每日80mg?；熐?h服用，用于重度抑郁癥(伴焦慮)每次300mg，qd。但療效尚不明確，以上無需根據(jù)性別或種族調(diào)整劑量。對于腎功能不全者無需調(diào)整劑量;對于輕到中度肝功能不全者，也無需調(diào)整劑量，尚缺乏重度肝損害Chemicalbook時的藥動學(xué)資料。老年人也無需調(diào)整劑量。晚期腎病進行血液透析的病人也無須調(diào)整劑量。不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng)：阿瑞吡坦用于預(yù)防化療引起的嘔吐時，可能會引起腹瀉，但還缺乏明確的因果關(guān)系。中樞神經(jīng)系統(tǒng)：本藥可引起嗜睡和虛弱(或缺乏)，但統(tǒng)計學(xué)意義不明顯。泌尿生殖系統(tǒng)：阿瑞吡坦用于治療重度抑郁癥時，可出現(xiàn)性功能障礙。呼吸系統(tǒng)：本藥用于預(yù)防化療引起的嘔吐時，可引起呃逆。但臨床意義不明確。皮膚：偶見史-約綜合征、蕁麻疹和血管性水腫。肝臟：阿瑞吡坦用于預(yù)防化療引起的嘔吐時，可使血清氨基轉(zhuǎn)移酶升高，但臨床意義尚不明確。未見肝毒性的報道。合成路線從結(jié)構(gòu)上看，阿瑞吡坦有3個手性中心，其中兩個位于嗎啉環(huán)上，另一個位于三氟乙苯上。因為含3個手性中心，所以存在8種立體異構(gòu)體，可分為4組，其構(gòu)型分別為RRS和SSR，RSS和SRR，SRS和RSR，RRR和SSS。每組2個異構(gòu)體互為對映異構(gòu)體，組與組之間互為非對映異構(gòu)體。通過結(jié)構(gòu)分析，可以將阿瑞吡坦分為三個部分（如下圖2）。然而制備的過程中(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)嗎啉（中間體2）為最重要的中間體。圖2為阿瑞匹坦分子中間體2。中間體2的幾種合成路線如下：方法一：芐基乙醇胺為原料，通過和乙醛酸一水合物反應(yīng)得到(3)。(3)與三氟乙酸酐作用所得的(4)，再與(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙醇在三氟化硼作用下得到一對非對映異構(gòu)體(5)。(5)在3,7-二甲基-3-辛醇鉀作用下將(R,S)-型異構(gòu)體轉(zhuǎn)化為(R,R)-型得到(6)。對氟苯基溴化鎂與(6)反應(yīng)后用鈀/炭催化氫化得到(2)。合成路線見圖3：圖3為阿瑞匹坦分子中間體2合成路線一。方法二：以(R)-α-甲基芐胺為原料，和草酰氯乙酯在堿性條件下縮合、水解得到相應(yīng)的酸(7)，(7)在硼氫化鈉/硫酸作用下還原得(8)。(8)和1-(4-氟苯基)-2,2-二羥基乙酮在酸性條件下環(huán)合得到一對非對映異構(gòu)體(9)，(9)經(jīng)DIBALH還原得(10)，(10)與三氯乙腈反應(yīng)得到(11)。(11)在三氟化硼乙醚絡(luò)合物作用下與(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙醇反應(yīng)得到(12)，(12)在強酸存在下，經(jīng)Pd/C催化氫化得到(13)。(13)在NCS和DBU作用下反應(yīng)得到亞胺，再經(jīng)立體選擇性還原得到(2)。合成路線見圖4：圖4為阿瑞匹坦分子中間體2合成路線二。方法三：以對氟苯甲醛為原料，與N-芐基乙醇胺和氰化鈉在亞硫酸氫鈉作用下，通過Strecker反應(yīng)得到(14)。(14)在堿性條件下水解得到(15)，(15)在乙酸作用下環(huán)合得到(16)。(16)用Red-Al還原得反式產(chǎn)物(17)(一對對映異構(gòu)體)。(17)和消旋的1-溴-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙烷反應(yīng)得到兩對非對映異構(gòu)體(18)。(18)經(jīng)還原脫保護基得到(19)。(19)在異丙醇中結(jié)晶得到一對非對映異構(gòu)體(20)，再用L-(-)-樟腦-10-磺酸拆分，結(jié)晶分離得到單一手性化合物(21)。(21)在DBU作用下反應(yīng)得到亞胺，再經(jīng)立體選擇性還原得到(2)。合成路線見圖5：圖5為阿瑞匹坦分子中間體2合成路線三。藥理作用通過與NK-1受體(主要存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)及其外圍)結(jié)合來阻滯P物質(zhì)的作用。本品可以通過血腦屏障，占領(lǐng)大腦中的NK-l受體，具有選擇性和高親和性，而對NK-2和NK-3受體親和性很低。同時本品對其他用于治療化療誘發(fā)的惡心和嘔吐癥狀的藥物的靶點(如多巴胺受體、5-HT3受體)親和作用也很低，其減少惡心、嘔吐的效果優(yōu)于其他藥物。本品在與5-經(jīng)色胺3(5-HT3)受體阻滯劑和地塞米松合用，治療化療引起的嚴(yán)重致吐癥狀的標(biāo)準(zhǔn)方法中,可以改善化療誘發(fā)的急性及延遲性惡心和嘔吐的完全反應(yīng)率。本品在白助動物模型中，可以抑制由順鉑誘導(dǎo)的急性和延遲性嘔吐。在服用順鉑前或與順鉑同時單劑量使用。本品均可以減少未來72h內(nèi)的嘔吐癥狀；同時本品還能夠通過與地塞米松或5-HT，受體阻滯劑昂丹司瓊合用來增強其止吐作用。藥物不良反應(yīng)本品可與昂丹司瓊、地塞米松合用,具有很好的耐受性。不良反應(yīng)大多數(shù)是輕微或中強度的。在有544例患者參加的耐受性評估試驗中,服用本品組中不良反應(yīng)的發(fā)生率為69%,而對照組為68%。常見不良反應(yīng)有厭食、虛弱、疲勞、便秘、腹瀉和惡心嘔吐等,發(fā)生率在10%～18%之間。其中,打隔、虛弱、疲勞的發(fā)生率本品組比對照組高。其他一些發(fā)生率較小的不良反應(yīng)有:面色發(fā)紅、上呼吸道感染、心動過速、肌無力、骨盆疼痛、骨骼痛、肌痛、皮疹、低血鉀、焦慮癥等。禁忌證對本品過敏及服用匹莫齊特、特非那定、阿司咪哇和西沙必利者禁用。注意事項因本品目前尚無長期安全性研究,故不推薦長期服用。參考文獻[1]丁軍.化療止吐藥阿瑞吡坦的合成及其工藝研究[D].濟南大學(xué),2016.[2]丁軍,吳忠玉,孫敬勇,姚慶強.阿瑞吡坦合成工藝研究進展[J].食品與藥品,2015,17(01):68-71.[3]袁明勇.阿瑞吡坦合成路線研究[D].華東理工大學(xué),2014.[4]聶映,畢小玲,尤啟冬.阿瑞吡坦[J].中國新藥雜志,2006,(03):238-239.用途抗腫瘤藥用途美國FDA批準(zhǔn)預(yù)防化療相關(guān)的惡心和嘔吐藥生產(chǎn)方法2-(R)-[1-(R)-[3,5-雙(四氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(S)-(4-氟苯基)嗎啉(R)樟腦磺酸鹽和碳酸鉀溶于二甲基甲酰胺，在22℃加入3-氯甲基-1,2,4-三唑啉-5-酮的二甲基甲酰胺溶液，攪拌，加入水，用冰浴冷卻。過濾收集結(jié)晶，水洗，干燥，得阿瑞吡坦。 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聯(lián)系人： |
金經(jīng)理 |
地 址： |
湖北省武漢市東湖新技術(shù)開發(fā)區(qū)光谷大道03號 |
郵 編： |
430000 |
電 話： |
18995560451 |
手 機： |
15102708508 |
傳 真： |
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