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卡博替尼 |
| CAS No.: |
849217-68-1 |
| 分子式： |
C28H24FN3O5 |
| 分子量： |
501.51 |
| 備注： |
中文名稱卡博替尼中文同義詞XL184(博卡替尼);XL-184(卡博替尼);卡博替尼堿;卡博替尼100MG;N-[4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯基]-N’-(4-氟苯基)-1,1-環(huán)丙烷二甲酰胺;卡贊替尼;卡博替尼;蘋果酸鹽CABXL-184英文名稱Cabozantinib英文同義詞Carbozantinib;Cabozantinib(XL184Malate);Cabozantinib(XL184,BMS-907351);N-(4-(6,7-diMethoxyquinolin-4-yloxy)phenyl)-N-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxaMide(CAS：849217-68-1);XL-186;1,1-cyclopropanedicarboxamide,n’-[4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolinyl)oxy]phenyl]-n-(4-fluorophenyl)-;N-[4-[(6,7-Dimethoxy-4-quinolinyl)oxy]phenyl]-N’-(4-fluorophenyl)-1,1-cyclopropanedicarboxamideCabozantinib(XL184,BMS-907351);Cabozantinib,>=98%CAS號849217-68-1分子式C28H24FN3O5分子量501.51EINECS號692-846-8相關(guān)類別原料藥;抗腫瘤類;科研原藥系列;抗腫瘤原料藥;信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路激酶抑制劑;蛋白酪氨酸激酶;小分子靶向原料藥【僅供科研】;醫(yī)藥原料藥;醫(yī)藥中間體;抗腫瘤藥物;抗癌藥：包括舒尼替尼，厄洛替尼，F(xiàn)oretinib原料藥及中間體;抗癌藥：包括舒尼替尼，厄洛替尼，F(xiàn)oretinib原料藥及中間體;原料;醫(yī)藥原料;小分子抑制劑;Inhibitors;小分子抑制劑，天然產(chǎn)物;API;醫(yī)藥類;醫(yī)用原料;有機(jī)化學(xué);有機(jī)光電;細(xì)胞生物學(xué)試劑;藥物雜質(zhì)及中間體;信號通路-抑制劑;原料藥-API;原料藥及中間體;有機(jī)中間體;精細(xì)化工產(chǎn)品;科研出口類;化工中間體Mol文件849217-68-1.mol結(jié)構(gòu)式卡博替尼性質(zhì)熔點(diǎn)212-215°C沸點(diǎn)758.1±60.0°C(Predicted)密度1.396儲存條件-20°C溶解度溶于二甲基亞砜酸度系數(shù)(pKa)13.86±0.70(Predicted)形態(tài)白色粉末顏色白色穩(wěn)定性可在-20°C下的DMSO溶液保存長達(dá)1個(gè)月。InChIKeyONIQOQHATWINJY-UHFFFAOYSA-NSMILESC1(C(NC2=CC=C(OC3C4C(N=CC=3)=CC(OC)=C(OC)C=4)C=C2)=O)(C(NC2=CC=C(F)C=C2)=O)CC1卡博替尼用途與合成方法抗癌藥卡博替尼(Cabozantinib)是由美國Exelixis生物制藥公司研發(fā)的新型分子靶向藥物。2012年11月29日美國食品藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)卡博替尼用于不可手術(shù)切除的惡性局部晚期或轉(zhuǎn)移性甲狀腺髓樣癌的治療。此外索拉非尼、凡德尼布、樂伐替尼也被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FoodandDrugAdministration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)用于治療晚期甲狀腺癌。作用機(jī)制體外生化和(或)細(xì)胞學(xué)分析顯示，卡博替尼抑制RET、肝細(xì)胞生長因子受體(humanhepatocytegrowthfactorreceptor，MET)、血管內(nèi)皮生成因子受體1(Vascularendothelialgrowthfactorreceptor1，VEGFR-1)、VEGFR-2、VEGFR-3、干細(xì)胞生長因子受體(stemcellfactorreceptor，KIT)、酪氨酸激酶受體(receptortyrosinekinase，TRKB)、FMS樣酪氨酸激酶3(FMS-liketyrosinekinase-3，F(xiàn)LT-3)、AXL及上皮生長因子樣域酪氨酸激酶2(humantyrosinekinasewithimmunoglobulinlikeandEGF-likedomains2，TIE-2)的酪氨酸激酶活性，以上激酶受體在正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞生長過程中均起著重要作用，上述受體異常表達(dá)在多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用，包括抑制腫瘤細(xì)胞凋亡，參與腫瘤血管生成及侵襲等病理過程。卡博替尼通過抑制上述激酶活性而發(fā)揮抗腫瘤作用，殺死腫瘤細(xì)胞，減少轉(zhuǎn)移并抑制腫瘤血管新生。藥動(dòng)學(xué)群體藥動(dòng)學(xué)分析顯示，該藥半衰期約55h，分布容積(volumeofdistribution，V/F)約349L，藥物穩(wěn)態(tài)清除率(clearance，CL/F)約4.4L·h－1?？诜撍?，血漿中位達(dá)峰時(shí)間(tmax)2～5h。與單次給藥相比，口服140mg·d－1，共19d，體內(nèi)暴露量增至4～5倍(基于藥-時(shí)間曲線下面積),并于第15天達(dá)穩(wěn)態(tài)。該藥與血漿蛋白有高結(jié)合率(≥99.7%)。健康受試者給予該藥，單次口服140mg，高脂飲食相對于空腹?fàn)顟B(tài)服藥，最大濃度(Cmax)和AUC分別增加41%和57%。體外研究顯示，卡博替尼為CYChemicalbookP3A4底物，CYP3A4抑制藥會降低其代謝產(chǎn)物N-氧化物的形成(＞80%)，而CYP2A9抑制藥則對該藥的代謝影響較小(＜20%)，CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C19、CYP2D6及CYP2E1對該藥代謝無影響。給予健康受試者單劑放射性標(biāo)記的卡博替尼后，27%的放射活性出現(xiàn)在尿中，54%在大便中。不良反應(yīng)臨床試驗(yàn)中，卡博替尼所致常見不良反應(yīng)包括腹瀉、口腔炎、掌足紅腫綜合征(Palmar-plantarerythrodysesthesiasyndrome，PPES)、體質(zhì)量減輕、食欲不振、惡心、疲乏、口腔痛、發(fā)色變化、味覺障礙、高血壓、腹痛及便秘。最常見實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常(＞25%)為天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶增加，淋巴細(xì)胞減少，堿性磷酸酶增加、低鈣血癥、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、低磷血癥及高膽紅素血癥。接受卡博替尼治療的患者，首次劑量后57%患者促甲狀腺激素(thyroidstimulatinghormone,TSH)水平升高，與接受安慰藥的患者比較，升高19%。有關(guān)卡博替尼的抗癌藥、作用機(jī)制、藥動(dòng)學(xué)、不良反應(yīng)、藥物相互作用是由Chemicalbook的侍艷編輯整理。(2015-10-23)藥物相互作用健康受試者給予強(qiáng)CYP3A4抑制藥酮康唑(400mg·d－1，共27d)，增加單劑量該藥暴露量(AUC0-inf)38%，服用該藥時(shí)，應(yīng)避免同服強(qiáng)CYP3A4抑制藥(如酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、阿扎那韋、茚地那韋、奈法唑酮、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋、泰利霉素、伏立康唑)。健康受試者給予強(qiáng)CYP3A4誘導(dǎo)藥利福平(600mg·d－1，共31d)，降低單劑量該藥暴露量(AUC0-inf)77%，應(yīng)避免同服CYP3A4誘導(dǎo)藥(如地塞米松、苯妥英鈉、卡馬西平、利福平、利福布丁、利福噴汀、苯巴比妥、貫葉連翹制劑)。在人肝微粒體(humanlivermicrosomal，HLM)酶系，卡博替尼為CYP2C8非競爭性抑制藥，CYP2C9混合型抑制藥，CYP2C19及CYP3A4弱競爭性抑制藥。在培養(yǎng)的人肝細(xì)胞中，卡博替尼為CYP1A1mRNA誘導(dǎo)藥，但對CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19或CYP3A4mRNA或其同工酶系無影響。實(shí)體瘤患者中，卡博替尼穩(wěn)態(tài)血藥濃度(≥100mg·d－1，共服藥至少21d)顯示對單劑量羅格列酮(CYP2C8底物)血漿暴露量(Cmax和AUC)無影響?？ú┨婺釣镻-糖蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)活性抑制藥，但并非其底物。因此，卡博替尼可能增加P-糖蛋白底物血漿濃度。生物活性Cabozantinib(XL184,BMS-907351)是一種有效的VEGFR2抑制劑，在無細(xì)胞試驗(yàn)中IC50為0.035nM，也能有效抑制c-Met、Ret、Kit、Flt-1/3/4、Tie2和AXL，IC50分別為1.3nM，4nM，4.6nM，12nM/11.3nM/6nM，14.3nM和7nM。Cabozantinib在結(jié)腸癌細(xì)胞中可通過AKT/GSK-3β/NF-κB信號通路誘導(dǎo)PUMA依賴的凋亡。靶點(diǎn)TargetValueVEGFR2/KDR(Cell-freeassay)0.035nMc-Met(Cell-freeassay)1.3nMAxl(Cell-freeassay)7nM體外研究XL184是多種受體酪氨酸激酶小分子抑制劑，尤其抑制c-Met和VEGFR2。XL-184也有效作用于Ret,Kit,FLT1,FLT3,FLT4,Tie2,和AXL，IC50分別為4nM,4.6nM,12nM,11.3nM,6nM,14.3nM,和7nM。XL184微弱抑制RON和PDGFR-β，IC50分別為124nM和234nM,而對FGFR1則幾乎沒有抑制活性，IC50為5.294μM。XL184低濃度(0.1-0.5μM)時(shí)處理MPNST細(xì)胞，也顯著抑制組成型和誘導(dǎo)型Met磷酸化及其下游信號，且抑制HGF誘導(dǎo)的MPNST細(xì)胞遷移和侵襲。XL184作用于細(xì)胞因子刺激的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（HUVECs），也顯著抑制Met和VEGFR2磷酸化。雖然XL184濃度為0.1μM時(shí)不能抑制MPNST細(xì)胞生長，但是濃度為5-10μM時(shí)則能顯著抑制MPNST細(xì)胞生長。體內(nèi)研究XL184按30mg/kg劑量處理攜帶自發(fā)胰島細(xì)胞瘤的RIP-Tag2小鼠，擾亂83%腫瘤血管,降低周細(xì)胞和空基底膜袖，引起廣泛瘤內(nèi)缺氧和廣泛的腫瘤細(xì)胞凋亡，且停藥后延緩腫瘤血管再生長，與XL999相比更顯著抑制VEGFR而不是c-Met，導(dǎo)致血管降低43％，說明抑制VEGFR，也抑制放大抑制血管新生的其他功能相關(guān)的受體酪氨酸激酶（RTK）。XL184也降低原發(fā)腫瘤的侵襲和減少轉(zhuǎn)移。XL184每天按30mg/kg劑量處理SCID小鼠，顯著廢除人MPNST移植瘤生長和轉(zhuǎn)移。XL184處理乳腺癌，肺癌膠質(zhì)瘤模型，抑制腫瘤生長，這種作用存在劑量依賴性，降低腫瘤和內(nèi)皮細(xì)胞增殖，促進(jìn)凋亡。XL184按100mg/kg和10mg/kg劑量分別單獨(dú)處理攜帶MDA-MB-231腫瘤的小鼠和攜帶C6腫瘤的大鼠，持續(xù)抑制腫瘤生長。 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| 結(jié)構(gòu)式： |
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聯(lián)系人： |
金經(jīng)理 |
地 址： |
湖北省武漢市東湖新技術(shù)開發(fā)區(qū)光谷大道03號 |
郵 編： |
430000 |
電 話： |
18995560451 |
手 機(jī)： |
15102708508 |
傳 真： |
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Q Q： |
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網(wǎng) 址： |
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