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瑞普替尼 |
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1442472-39-0 |
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中文名稱瑞普替尼中文同義詞瑞普替尼;N-[4-溴-5-[1-乙基-1,2-二氫-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,6-萘啶-3-基]-2-氟苯基]-N’-苯基脲;2-氟-4-溴-5-(1-乙基-2-氧代-1,2-二氫-7-甲胺基-1,6-萘啶-3-基)二苯脲;瑞派替尼;利培替尼;13C6]-利培替尼;1-(4-澳-5-[1-乙基-7-(甲氨基)-2-氧代-1,2-二氫-1,6-蔡啶3-基]-2-氟苯基)-3-苯基脲;瑞普替尼雜質(zhì)3英文名稱Ripretinib英文同義詞KIT/PDGFRinhibitor(DCC2618);KIT/PDGFRINHIBITOR(DCC-2618);Ripretinib;Ripretinib(DCC-2618);DCC-2618;DCC2618;DCC2618;RIPRETINIB;;DCC-2618;KIT/PDGFRINHIBITOR;KIT/PDGFRinhibitor;N-[4-Bromo-5-[1-ethyl-1,2-dihydro-7-(methylamino)-2-oxo-1,6-naphthyridin-3-yl]-2-fluorophenyl]-N’-phenylureaCAS號1442472-39-0分子式C24H21BrFN5O2分子量510.36EINECS號相關(guān)類別原料藥;醫(yī)藥;小分子抑制劑;標(biāo)準(zhǔn)品;化工原料;化學(xué)試劑;原料;APIMol文件1442472-39-0.mol結(jié)構(gòu)式瑞普替尼性質(zhì)沸點568.6±50.0°C(Predicted)密度1.544±0.06g/cm3(Predicted)儲存條件Storeat-20°C溶解度DMSO:25.0(最大濃度mg/mL);49.0(最大濃度mM)形態(tài)固體酸度系數(shù)(pKa)12.15±0.70(Predicted)顏色白色至淺黃色瑞普替尼用途與合成方法概述KIT/PDGFRINHIBITOR(DCC-2618)又叫Ripretinib(瑞普替尼)，是一種有效的c-Kit和PDGFR抑制劑，IC50值<200nM。美國DecipheraPharmaceuticals用于多形性膠質(zhì)母細胞瘤和間變性星形細胞瘤治療的KIT/PDGFRINHIBITOR(DCC-2618)，這是一款pan-KIT及PDGFRα抑制劑；2017年9月，用于多形性膠質(zhì)母細胞瘤和間變性星形細胞瘤治療的KIT/PDGFRINHIBITOR(DCC-2618)獲得FDA孤兒藥認定是該藥物開發(fā)進程中的一項里程碑事件，也再一次強調(diào)了這種惡性腦瘤急需新興治療方法的現(xiàn)狀。研究現(xiàn)狀2019年8月13日，Deciphera公司宣布，其用于治療四線及四線以上的胃腸間質(zhì)瘤（GIST）的基因突變激酶抑制劑KIT/PDGFRINHIBITOR(DCC-2618)，在關(guān)鍵性的3期臨床研究中獲得了陽性結(jié)果。該研究預(yù)示著，對于那些已經(jīng)接受過標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的晚期GIST患者來說，他們又多了一種新的治療手段來控制疾病的進展。這項名為INVICTUS的3期臨床研究是一項隨機、雙盲和安慰劑對照的國際多中心研究，旨在評估KIT/PDGFRINHIBITOR(DCC-2618)在晚期GIST患者中的安全性，耐受性和療效。該研究入組了129例患者，這些患者既往至少接受過包括imatinib、regorafenib和sunitinib在內(nèi)的治療方案，患者按照2：1的比例隨機分配并給予KIT/PDGFRINHIBITOR(DCC-2618)和安慰劑的治療，經(jīng)獨立中心影像學(xué)委員會基于mRECISTv1.1標(biāo)準(zhǔn)方案進行療效評估，確定主要研究終點為無進展生存期（PFS），次要研究終點為客觀緩解率（ORR）、總生存期（OS）和治療過程中的不良事件。與安慰劑相比，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：KIT/PDGFRINHIBITOR(DCC-2618)組的PFS達到6.3個月，安慰劑組僅為1.0個月（P<0.0001）；KIT/PDGFRINHIBITOR(DCC-2618)組的OS達到15.1個月，安慰劑組僅為6.6個月（P<0.0005）；KIT/PDGFRINHIBITOR(DCC-2618)組的ORR達到9.4%，安慰劑組為0%（P=0.0504）；雖然在ORR上并沒有顯著的統(tǒng)計學(xué)差異，但是KIT/PDGFRINHChemicalbookIBITOR(DCC-2618)均達到了主要研究終點PFS和關(guān)鍵性次要研究終點OS，并且顯著降低了疾病進展或死亡風(fēng)險的85%，具有顯著臨床意義上的改善。應(yīng)用KIT/PDGFRINHIBITOR(DCC-2618)是一種研究性的口服激酶轉(zhuǎn)換控制抑制劑，目前正在開發(fā)中，用于治療胃腸道間質(zhì)瘤（GIST），晚期全身性肥大細胞增多癥（ASM），神經(jīng)膠質(zhì)瘤和其他由酪氨酸蛋白激酶KIT驅(qū)動的實體瘤（KIT）或血小板衍生的生長因子α（PDGFRα）激酶（其中這些激酶的遺傳突變或改變在導(dǎo)致腫瘤的耐藥性和疾病進展的這些腫瘤的生物學(xué)中起關(guān)鍵作用）。Deciphera將KIT/PDGFRINHIBITOR(DCC-2618)的開發(fā)重點放在了盡管目前可用的治療方法仍存在嚴重未滿足的醫(yī)療需求的患者亞組中。主要機制瑞普替尼（Ripretinib）是一種酪氨酸激酶開關(guān)控制抑制劑，通過使用獨特的雙重作用機制來調(diào)節(jié)激酶開關(guān)和激活環(huán)，從而廣泛抑制KIT和PDGFRα突變激酶。Ripretinib抑制參與GIST的外顯子9、11、13、14、17和18中的起始和繼發(fā)性KIT突變，以及參與SM的主要外顯子17D816V突變。Ripretinib還抑制GIST子集有關(guān)的外顯子12、14和18中的主要PDGFRα突變，包括外顯子18D842V突變。臨床應(yīng)用瑞普替尼已獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的批準(zhǔn)，用于治療已接受過三種及以上激酶抑制劑（包括伊馬替尼）治療的晚期GIST成人患者。瑞普替尼也被加拿大衛(wèi)生部批準(zhǔn)用于此前已經(jīng)接受過伊馬替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼治療的晚期GIST成人患者。瑞普替尼還被澳大利亞藥品管理局批準(zhǔn)用于此前接受過包括伊馬替尼在內(nèi)的三種及以上激酶抑制劑治療過的晚期GIST成人患者。生物活性DCC-2618是一種具有口服活性的Kit(c-Kit)和PDGFR-alpha抑制劑，對WTKit(c-Kit)、V654AKit(c-Kit)、T670IKit(c-Kit)、D816HKit(c-Kit)和D816VKit(c-Kit)的IC50分別為4nM、8nM、18nM、5nM和14nM。靶點TargetValuePDGFR()WTKIT(Cell-freeassay)4nMD816HKIT(Cell-freeassay)5nMV654AKIT(Cell-freeassay)8nMD816VKIT(Cell-freeassay)14nM體外研究DCC-2618有效并廣泛地抑制KIT原發(fā)性和耐藥性突變體，如發(fā)生在外顯子9、11、13、14、17和18的突變，以及發(fā)生在PDGFRA外顯子12、14、18的原發(fā)性突變。DCC-2618以納摩爾級別的效力抑制多種性質(zhì)的KIT：WT(IC504nM),V654A(8nM),T670I(18nM),D816H(5nM),D816V(14nM)。在瞬時轉(zhuǎn)染了KIT原發(fā)性突變體和二次突變的CHO細胞中，DCC-2618抑制了外顯子17、外顯子9/13、外顯子9/14，外顯子9/17，外顯子11/17突變的KIT，包括位于外顯子17的D816V,D816G,D820A,D820E,D820Y,N822K,N822Y,N822H和Y823D原發(fā)性或二次突變。在MO7e細胞系中，DCC-2618抑制野生型KIT的磷酸化（IC50=36nM）。在人源GIST細胞系中，包括GISTT1(缺失外顯子11)、GIST430（缺失外顯子11/外顯子13V654A）和GIST48（外顯子11V560D/外顯子17D820A）,DCC-2618也能有效抑制KIT的激活。在小鼠肥大細胞增多癥中，DCC-2618可有效抑制P815細胞(表達外顯子17D816Y突變KIT)的增殖，IC50為2nM。在多種人類肥大細胞系（HMC-1,ROSA,MCPV-1）和從晚期系統(tǒng)性肥大細胞增多癥患者體內(nèi)分離的原代腫瘤肥大細胞中，DCC-2618可抑制其增殖和生存。體內(nèi)研究在體內(nèi)，50mg/kgDCC-2618可在GISTT1移植瘤模型抑制KIT磷酸化，達到90%的有效劑量（ED90），EC50約為470ng/mL。每日兩次口服給藥，DCC-2618可幾乎完全地造成腫瘤瘀滯。在移植瘤模型中，DCC-2618可阻止KIT和PFGFRA驅(qū)動的腫瘤生長。 |
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