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恩曲替尼 |
| CAS No.: |
1108743-60-7 |
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C31H34F2N6O2 |
| 分子量： |
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| 備注： |
中文名稱恩曲替尼中文同義詞N-(5-(3,5-二氟芐基)-1H-吲唑-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)苯甲酰胺;恩曲替尼;TRK/ROS1/ALK抑制劑;恩曲替尼RXDX-101;RXDX-101恩曲替尼;NVP-LGK974,WNT974;13C,2H3]-恩曲替尼;RXDX-101,泛-TRKA/B/C,ROS1和ALK抑制劑英文名稱Entrectinib英文同義詞N-[5-[(3,5-Difluorophenyl)methyl]-1H-indazol-3-yl]-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-2-[(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino]benzamide;Entrectinib;Entrectinib(NMS-E628);N-(5-(3,5-difluorobenzyl)-1H-indazol-3-yl)-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylamino)benzamide;RXDX-101;Entrectinib,NMS-E628,RXDX-101;entrecitinib;Entrectinib(RXDX-101)CAS號1108743-60-7分子式C31H34F2N6O2分子量560.64EINECS號相關類別抑制劑;抗腫瘤原料藥;細胞生物學試劑;原料藥;有機光電;小分子抑制劑;醫(yī)用原料;化工原料藥;成熟工藝;原料;醫(yī)藥原料;活性小分子庫;定做;API;APIMol文件1108743-60-7.mol結構式恩曲替尼性質(zhì)沸點717.5±60.0°C(Predicted)密度1.340±0.06g/cm3(Predicted)儲存條件Storeat-20°C溶解度DMSO中≥28.05mg/mL；不溶于水；≥9.82mg/mL，乙醇溶液，超聲波酸度系數(shù)(pKa)12.01±0.43(Predicted)形態(tài)固體顏色米白色至淺黃色InChIKeyHAYYBYPASCDWEQ-UHFFFAOYSA-NSMILESC(NC1C2=C(NN=1)C=CC(CC1=CC(F)=CC(F)=C1)=C2)(=O)C1=CC=C(N2CCN(C)CC2)C=C1NC1CCOCC1恩曲替尼用途與合成方法概述恩曲替尼于2019年6月19日在日本批準上市，于2019年8月15日獲FDA批準上市，用于治療神經(jīng)營養(yǎng)酪氨酸受體激酶（NTRK）融合陽性的晚期復發(fā)性實體腫瘤成人和兒童患者；以及用于治療攜帶ROS1基因突變的轉移性非小細胞肺癌。恩曲替尼是一種新型、可口服的、具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性的酪氨酸激酶抑制劑（TKI），靶向治療攜帶NTRK1/2/3、ROS1和ALK基因融合突變的實體腫瘤，是臨床上唯一一種被證明針對原發(fā)性和轉移性CNS疾病具有療效的TRK抑制劑，并且沒有不良的脫靶活性。恩曲替尼是第一個在日本被批準用于靶向NTRK基因融合腫瘤的藥物，批準用在一系列難以治療的實體腫瘤類型中，包括胰腺、甲狀腺、唾液腺、乳腺、結腸直腸和肺癌等。臨床數(shù)據(jù)在關鍵的II期STARTRK-2研究中，恩曲替尼使NTRK融合陽性實體瘤患者的腫瘤縮小一半以上（客觀緩解率[ORR]=56.9％）。在10種不同的實體腫瘤類型中觀察到對恩曲替尼的客觀反應（次要終點，中位反應持續(xù)時間[DoR]=10.4個月），包括在基線時有和沒有腦轉移的人。重要的是，恩曲替尼還縮小了腦轉移患者的腫瘤，超過一半人群中擴散到大腦的腫瘤（顱內(nèi)反應[IC]ORR=50.0％）。在STARTRK-NG研究中，恩曲替尼也縮小了患有NTRK融合陽性實體瘤的兒童和青少年的腫瘤，包括原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤患者。臨床前藥效學臨床前研究表明恩曲替尼在基因工程變異小鼠腫瘤細胞系以及人源異種移植(PDXChemicalbook)腫瘤模型中顯示出強大的抗腫瘤活性。體外腫瘤細胞系中，與空白對照組比較，低濃度恩曲替尼即可強效抑制TrkA/B/C，ROS1和ALK的活性。對TrkA/B/C酶的平均中值抑制濃度(IC50)分別為0．002，0．00057和0．0011μmol?L-1;對ROS1的IC50為0．007μmol?L-1;對ALK的IC50為0．019μmol?L-1。在TPM3-NTRK1基因融合的KM-12結直腸癌細胞系中，恩曲替尼可抑制細胞增殖，影響細胞周期阻滯和凋亡，還可導致下游基因(如AKT，ERK和PLCγ1)失活。恩曲替尼對ALK基因融合的大腸癌、肺癌、ALCL和神經(jīng)母細胞瘤細胞系有抑制細胞增殖的作用。體內(nèi)PDX模型小鼠腫瘤研究中，包括TPM3-NTRK1基因融合的結腸直腸癌模型、TPM3-NTRK1基因融合的軟組織肉瘤模型、MPRIP-NTRK1，ETV6-ROS1，SCD4-ROS1和CD74-ROS1的ALK融合肺癌模型，ETV6-NTRK3基因融合的頭頸部癌癥模型以及ETV6-NTRK3基因融合急性髓系白血病。通過測算對照組與試驗組的腫瘤體積，計算腫瘤抑制百分比(%TI)，計算公式為TI(%)=100-(治療組平均腫瘤體積/對照組平均腫瘤體積)×100，結果均顯示恩曲替尼具有抗腫瘤活性，且誘導腫瘤消退。在NPM1-ALK基因融合的Karpas-299和SR-786PDX模型中觀察到腫瘤完全消退。在TRKB過度表達導致的SY5Y-TRKB融合的PDX神經(jīng)節(jié)細胞瘤模型中，恩曲替尼抑制了腫瘤生長，腫瘤發(fā)生實質(zhì)性消退。腫瘤細胞腦轉移是臨床上NSCLC復發(fā)的原因之一，對于顱內(nèi)注射NSCLC腫瘤細胞系NCI-H2228的小鼠模型，恩曲替尼抑制腫瘤作用與給藥劑量成正相關，而對照藥crizotinib因低血腦滲透率在此模型中沒有抗腫瘤活性。藥動學恩曲替尼藥動學已在前期臨床試驗中有所研究。目前所有臨床治療方案均采用餐后30min內(nèi)服用恩曲替尼，結果表明恩曲替尼是一種高血漿蛋白結合率藥物，在人體中血漿蛋白結合率約為99．5%，很容易穿過血腦屏障。在CD1小鼠體內(nèi)實驗中，恩曲替尼的平均絕對生物利用度為77%，腦內(nèi)暴露量(Cmax和AUC)約為單劑量給藥后血漿暴露量的20%。禁食狀態(tài)下藥物濃度達峰時間(Tmax)為2～4h，在進食狀態(tài)下Tmax約5～7h。恩曲替尼的暴露量在研究劑量100～800mg?m-2范圍內(nèi)呈線性增加，進食狀態(tài)下半衰期平均值約20h。在另一項大鼠和犬的體內(nèi)研究中，得到類似研究結果，相關藥動學參數(shù)如表1所示。上述研究結果提示，恩曲替尼生物利用度高，清除率低，分布體積大，半衰期長，可qd口服給藥，且相比于已上市crizotinib等藥物，具有靶向腦內(nèi)腫瘤的特性。恩曲替尼主要通過細胞色素P3A4酶(CYP3A4)代謝，同時可被CYP2C9和CYP1C19少量代謝。臨床監(jiān)測和多種藥物聯(lián)合應用時，需要關注潛在的藥物相互作用，并及時調(diào)整用藥量。例如，聯(lián)合使用強CYP3A抑制劑如伊曲康唑等可能會增加恩曲替尼血漿濃度，從而可能導致不良反應發(fā)生率增加，故應避免或減少同時使用強CYP3A抑制劑。當聯(lián)合使用強CYP3A4誘導劑可能降低恩曲替尼血漿濃度，從而降低恩曲替尼的療效，故應避免聯(lián)合使用或增加恩曲替尼劑量。當聯(lián)合使用恩曲替尼與CYP3A4敏感底物時，可能增加其血漿濃度，從而增加不良反應的發(fā)生率或嚴重程度。用法用量兒童使用的推薦劑量為每天一次550mg/m2安全性恩替尼尼耐受性良好。劑量限制性毒性是肌酐升高，味覺障礙，疲勞和肺水腫。另外，和其他藥物不同的是體重增加是另一個值得注意的不良事件。這些早期研究結果表明，恩替尼尼對那些具有特異性基因融合的人來說具有很大的希望。最常見的不良反應包括便秘，味覺改變（味覺障礙），腹瀉，頭暈，疲勞，腫脹（水腫），體重增加，貧血，血肌酐增加，呼吸短促（呼吸困難）和惡心。 |
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