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達格列凈 |
| CAS No.: |
461432-26-8 |
| 分子式： |
C21H25ClO6 |
| 分子量： |
408.87 |
| 備注： |
中文名稱達格列凈中文同義詞達格列嗪50G;達格列凈(游離堿);達格列凈/(1S)-1,5-脫水-1-C-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-D-葡萄糖醇;達格列凈(無水);達帕格列佛嗪雜質;達格列凈/達格列嗪;達格列凈異構體雜質;達格列凈API英文名稱Dapagliflozin英文同義詞DAPAGLIFLOZIN;(1S)-1,5-Anhydro-1-C-[4-chloro-3-[(4-ethoxyphenyl)methyl]phenyl]-D-glucitol;Dapagliflozinpropanediol;BMS-512148-05;DapagliflozinS1548Selleck;DAPAGLIFLOZINBASE;Daglican;DapaglifloziCAS號461432-26-8分子式C21H25ClO6分子量408.88EINECS號639-683-0相關類別小分子抑制劑，天然產物;G蛋白偶聯受體&G蛋白;醫(yī)藥原料;原料藥;有機中間體;醫(yī)藥原料藥-科研原料;對照品-雜質對照品;醫(yī)用原料;中間體;達格列凈;醫(yī)藥中間體;信號轉導通路激酶抑制劑;葡萄糖類;APIs;Aromatics;Heterocycles;Intermediates&FineChemicals;Pharmaceuticals;OtherAPIs;糖尿病藥物;植物提取物;小分子抑制劑;Inhibitors;醫(yī)用原料;標準品-中藥標準品;化工原料藥;抗腫瘤;雜質對照品;化工原料;達格列凈中間體;化藥雜質-達格列凈;原料藥及中間體;日用化學品;原料;化學原料;化學試劑Mol文件461432-26-8.mol結構式達格列凈性質熔點55-58°C沸點609.0±55.0°C(Predicted)密度1.349儲存條件2-8°C溶解度可溶于DMSO（少許）、甲醇（少許）酸度系數(pKa)13.23±0.70(Predicted)形態(tài)固體顏色白色至淺黃色穩(wěn)定性吸濕性達格列凈用途與合成方法糖尿病藥物達格列凈(dapagliflozin，ForxigaTM)是由百時美施貴寶和阿斯利康公司聯合開發(fā)的一種新型的抗糖尿病藥物，于2012年11月12日被歐洲藥品管理局(EMA)批準上市，是第1個獲準上市用于治療2型糖尿病的SGLT2抑制劑，可作為糖尿病藥物治療中的重要選擇，適用在有2型糖尿病成人中作為輔助飲食和運動改善血糖控制。達格列凈是一種鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑，美國食品藥品管理局(FDA)于2014年1月8日宣布，批準將達格列凈用于2型糖尿病的治療，同時要求生產商就藥物相關風險開展上市后研究。FDA要求的上市后試驗包括一項評估基線時心血管疾病高?；颊呤褂眠_格列凈治療后的心血管風險的心血管結局試驗和一項評估招募患者的膀胱癌風險的研究。另有一項研究將評估該藥物對嚙齒類動物的膀胱腫瘤促進效應。兩項研究將在兒科患者中評估達格列凈的藥代動力學、療效和安全性；一項加強的藥物警戒計劃將在接受達格列凈治療的患者中監(jiān)測肝臟異常和妊娠結局報告。達格列凈將由HaoeyouPharmacy（好醫(yī)友美國藥房）銷售，商品名為Farxiga。以上信息由chemicalbook的Andy編輯整理。藥理作用達格列凈通過抑制鈉-葡萄糖轉運蛋白2（SGLT2）——腎內的一種使葡萄糖被Chemicalbook重新吸收到血液中的蛋白質——而發(fā)揮作用。這使得多余的葡萄糖通過尿液被排除體外，從而在不增加胰島素分泌的情況下改善血糖控制。使用這種藥物要求患者的腎功能正常，中至重度腎功能不全患者禁用該藥。本品單用或與二甲雙胍、吡格列酮、格列美脲、胰島素等藥物聯合使用，可以顯著降低2型糖尿病患者的HbA1c和空腹血糖，不良反應發(fā)生率與安慰劑相似，低血糖風險低，可減輕體重。達格列凈的療效與二肽基肽酶抑制劑等數種新型降糖藥物相當，而且可輕度降低血壓和體重。該藥有5mg和10mg兩種片劑可供選擇，可單獨使用或與包括胰島素在內的其他糖尿病藥物聯用。藥動學在健康受試者中，達格列凈口服后快速吸收，達峰時間Tmax為1～2h，蛋白結合率為91%，口服生物利用度約為78%，血漿終末半衰期為12.9h?？诜螅幬镏饕诟闻K經尿苷二磷酸葡萄糖苷酸基轉移酶1A9(UGT1A9)代謝為無活性的代謝物，較小部分經P450酶代謝，對P450酶沒有抑制或誘導作用。藥物原型和相關代謝物75%經尿排泄，21%經糞便排泄。本品與高脂食物同時服用與空腹服用相比，Tmax延長1倍，但是吸收程度沒有影響，因此可與食物同服。腎功能對達格列凈的藥動學有較大影響，合并輕度、中度或重度腎功能不全的糖尿病患者口服達格列凈20mg·d-1共7d，該藥的平均系統暴露較腎功能正常的糖尿病患者分別高32%，60%和87%。在腎功能正常、輕度不全、中度不全和重度不全的糖尿病患者中，藥物達穩(wěn)態(tài)時24h的尿糖排泄量依次為85，52，18，11g。Kasichayanula等研究了肝功能不全對達格列凈的藥動學影響。輕、中度和嚴重肝功能不全的受試者單次口服達格列凈10mg，各組Cmax分別較肝功能正常者低12%、高12%和高40%，各組AUC分別較肝功能正常者的高3%，36%和67%。因此，中度和重度腎功能不全者不推薦使用達格列凈，重度肝功能不全患者需要減少使用劑量。合成方法5-溴-2-氯苯甲酸經酰氯化、與苯乙醚發(fā)生付-克反應、還原羰基得5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲烷，再與2，3，4，6-四-O-三甲基硅-D-吡喃葡萄糖酸-1，5-內酯縮合、異頭碳羥基醚化、脫保護得2-氯-5-（1-甲氧基-D-吡喃葡萄糖-I-基）-4’-乙氧基二苯甲烷，然后以Et3SiH/BF3·OEt2還原脫除甲氧基、乙酐酯化、水解制得降糖藥達格列凈，總收率約40%。圖1為人工合成達格列凈的化學反應路線圖。安全性達格列凈具有良好的耐受性和安全性，10mg·d－1達格列凈治療相關的不良事件發(fā)生率與安慰劑相似，常見的不良反應有低血糖、多尿、背部疼痛、生殖器感染、尿路感染、血脂異常和血細胞比容增加等。低血糖風險總體較小，低血糖發(fā)生率與其他基礎降糖治療有關，達格列凈與磺脲類藥物或胰島素聯合治療時，低血糖發(fā)生率較安慰劑組高。因此，本品與胰島素或胰島素促泌劑聯合使用時，可能需要調整后者的劑量。藥物相互作用本品主要在肝臟經UGT1A9代謝，是P-糖蛋白的底物，研究證實達格列凈的藥動學特征并未被二甲雙胍、吡格列酮、西格列汀、格列美脲、伏格列波糖、辛伐他汀、纈沙坦、華法林、地高辛等改變，達格列凈對上述藥物的血藥濃度不產生具有臨床意義的影響。利福平可以降低達格列凈22%的體內暴露量，甲芬那酸可以增加51%的體內暴露量，但是對24h尿糖排泄無臨床意義的影響。 |
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