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鹽酸美金剛 |
CAS No.: |
41100-52-1 |
分子式: |
C12H21N.HCl |
分子量: |
215.77 |
備注: |
中文名稱鹽酸美金剛中文同義詞鹽酸美金剛烷;鹽酸美金剛(標(biāo)準(zhǔn)品);三環(huán)(3.3.1.1(3,7))癸-1-胺,3,5-二甲基-,鹽酸鹽;鹽酸鹽美金剛;(3,5-二甲基-1-金剛烷基)胺鹽酸鹽;3,5-二甲基金剛烷-1-胺鹽酸鹽;3,5-二甲基金剛烷胺鹽酸鹽;3,5-二甲基三環(huán)(3.3.1.13,7)癸-1-胺鹽酸鹽英文名稱MemantineHCl英文同義詞MEMANTINEHCL;LABOTEST-BBLT00233220;1,3-Dimethyl-5-aminoadamantanehydrochloride;1,3-DIMETHYLAMINOADAMANTANEHYDROCHLORIDE;1-AMINO-3,5-DIMETHYLADAMANTANEHCL;1-AMINO-3,5-DIMETHYLADAMANTANEHYDROCHLORIDE;1-AMINO-3,4-DIMETHYLADAMANTANEHYDROCHLORIDE;3,5-DIMETHYLAMANTADINEHYDROCHLORIDECAS號(hào)41100-52-1分子式C12H22ClN分子量215.76EINECS號(hào)255-219-6相關(guān)類別細(xì)胞信號(hào)和神經(jīng)生物學(xué);僅供出口科研;醫(yī)藥合成中間體;生化試劑;藥物原料及關(guān)鍵合成中間體;有機(jī)原料;比列產(chǎn)品;醫(yī)藥原料藥-科研原料;生物化工;精神/抑郁;特色原料;比例提取物;烷;Amines;金剛烷衍生物;細(xì)胞生物學(xué);API;OtherAPIs;醫(yī)藥中間體;rawmaterials;小分子抑制劑;鹽酸美金剛雜質(zhì);植物提取物;醫(yī)藥原料;原料藥;原料;藥物雜質(zhì)及中間體;醫(yī)藥原料藥;醫(yī)藥、農(nóng)藥及染料中間體;醫(yī)藥化工類;化工原料;有機(jī)中間體;化工中間體;有機(jī)化工原料;對(duì)照品-雜質(zhì)對(duì)照品;科研精品試劑;比例提取物;化學(xué)試劑;科研原料;Adamantanederivatives;Antispasmodic;Antiparkinsonian;Adamantanes;Intermediates&FineChemicals;Pharmaceuticals;Glutamatereceptor;GlutamateMol文件41100-52-1.mol結(jié)構(gòu)式鹽酸美金剛性質(zhì)熔點(diǎn)292°C儲(chǔ)存條件Inertatmosphere,2-8°C溶解度溶于水(高達(dá)20mg/ml)形態(tài)細(xì)粉顏色白色水溶解性Solubleinwater(100mM)Merck14,5806穩(wěn)定性可在-20°C下的蒸餾水溶液保存長(zhǎng)達(dá)2個(gè)月。InChIInChI=1S/C12H21N.ClH/c1-10-3-9-4-11(2,6-10)8-12(13,5-9)7-10;/h9H,3-8,13H2,1-2H3;1HInChIKeyLDDHMLJTFXJGPI-UHFFFAOYSA-NSMILESC12(N)CC3(C)CC(CC(C)(C3)C1)C2.[H]ClCAS數(shù)據(jù)庫(kù)41100-52-1(CASDataBaseReference)鹽酸美金剛用途與合成方法概述鹽酸美金剛是由德國(guó)Merz公司研制的癡呆癥治療藥物,是一種新型、低中度親和力、電壓依賴、非競(jìng)爭(zhēng)性N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗藥,可非競(jìng)爭(zhēng)性阻滯NMDA受體,降低谷氨酸引起的NMDA受體過(guò)度興奮,防止細(xì)胞凋亡,改善記憶,是新一代改善認(rèn)知功能的藥物。2002年2月,歐洲專利藥品委員會(huì)(CPMP)批準(zhǔn)其用于中、重度阿爾茨海默病患者的治療,同年8月在德國(guó)上市,2003年10月17日被美國(guó)食品與藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)用于治療中、重度阿爾茨海默病患者。進(jìn)一步的研究表明,鹽酸美金剛對(duì)輕、中度阿爾茨海默病患者也有效。阿爾茨海默?。ˋlzheimerdisease,AD),又稱老年性癡呆,是老年人的常見病之一,主要表現(xiàn)為記憶力減退及識(shí)別能力障礙等,是一種漸進(jìn)性的神經(jīng)功能退行性變性疾病。目前,膽堿酯酶抑制劑(多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏)和鹽酸美金剛被批準(zhǔn)用于治療阿爾茨海默病。性狀鹽酸美金剛為白色結(jié)晶或粉末。分子量為215.81。合成方法1.格氏法1-溴-3,5-二甲基金剛烷與甲基鋰在超聲條件下反應(yīng)得到1-鋰-3,5-二甲基金剛烷。然后,將其與NH4Cl反應(yīng)得美金剛胺。最后,經(jīng)酸化成鹽,為鹽酸美金剛。此法需要在無(wú)水無(wú)氧條件下進(jìn)行,且需要超聲設(shè)備,操作條件比較苛刻,對(duì)操作者要求較高,不適合工業(yè)化生產(chǎn)。圖1為鹽酸美金剛的合成路線2.乙腈法1,3-二甲基金剛烷在溴素作用下進(jìn)行取代得到1-溴-3,5-二甲基金剛烷,再經(jīng)乙酰胺基化得到1-乙酰胺基-3,5-二甲基金剛烷。然后,在堿性條件下水解。最后,酸化成鹽,為鹽酸美金剛。圖2為鹽酸美金剛的合成路線3.尿素法1,3-二甲基金剛烷經(jīng)溴化得到1-溴-3,5-二甲基金剛烷,此中間體與尿素發(fā)生取代反應(yīng),得到N-3,5-二甲基金剛烷-1-基尿素,并經(jīng)乙二醇Chemicalbook水解得美金剛胺,再酸化成鹽,為鹽酸美金剛。這種方法的優(yōu)點(diǎn)在于原料尿素易得,所需試劑對(duì)環(huán)境毒害較小,尤其是1-溴-3,5-二甲基金剛烷的酰胺化和醇解反應(yīng)所得的中間產(chǎn)物無(wú)需分離,直接“一鍋法”反應(yīng)即可,簡(jiǎn)化了實(shí)驗(yàn)步驟。但是,在1-溴-3,5-二甲基金剛烷與尿素酰胺化反應(yīng)過(guò)程中,由于空間位阻較大,所以,當(dāng)溴取代尿素中的氫時(shí),反應(yīng)難度較大,從而導(dǎo)致反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng),反應(yīng)收率較低,產(chǎn)業(yè)生產(chǎn)成本較高。同時(shí),在醇解過(guò)程中,脲類化合物酰胺基團(tuán)中的碳原子形成C+的活性較差,導(dǎo)致醇解效率降低,因而所需的反應(yīng)溫度較高,反應(yīng)條件苛刻,最終使反應(yīng)的總收率僅達(dá)31%,不適合規(guī)模化生產(chǎn)。圖3為鹽酸美金剛的合成路線4.氯代法以無(wú)水AlCl3作為催化劑,1,3-二甲基金剛烷經(jīng)叔丁基氯氯化為1-氯-3,5-二甲基金剛烷,再進(jìn)行乙酰胺基化得到1-乙酰胺基-3,5-二甲基金剛烷,然后水解為美金剛胺,再酸化成鹽,得到鹽酸美金剛。這種方法的總收率達(dá)到76.1%,適合工業(yè)化生產(chǎn)。但是,此法需在無(wú)水條件下進(jìn)行,且氯代過(guò)程中需不斷添加AlCl3。同時(shí),由于叔丁基氯本身容易發(fā)生消去反應(yīng),需要現(xiàn)場(chǎng)制備,不易操作,而氯代物1-氯-3,5-二甲基金剛烷自身活性又不高,導(dǎo)致反應(yīng)轉(zhuǎn)化率較低。在整個(gè)反應(yīng)過(guò)程中,對(duì)反應(yīng)溫度要求比較嚴(yán)格,能耗較高。圖4為鹽酸美金剛的合成路線5.硝化法以N-羥基鄰苯二甲酰亞胺(NHPI)為催化劑,1,3-二甲基金剛烷經(jīng)硝化得到1-硝基-3,5-二甲基金剛烷。然后,經(jīng)Pd/C催化氫化還原為美金剛胺。最后,經(jīng)鹽酸酸化成鹽,得到鹽酸美金剛。這種方法在硝化反應(yīng)中以NHPI為催化劑,反應(yīng)條件溫和,轉(zhuǎn)化率高,不需要使用溴素,對(duì)設(shè)備要求不高,同時(shí)避免了使用較大毒性的試劑,中間體不需純化,雜質(zhì)可在最后除去。但是,此法在催化氫化時(shí)存在較大的危險(xiǎn)性,且還原時(shí)間較長(zhǎng)(24h~72h)。圖5為鹽酸美金剛的合成路線6.甲酰胺法1,3-二甲基金剛烷和甲酰胺進(jìn)行酰胺化反應(yīng)得到1-甲酰胺基-3,5-二甲基金剛烷,再酸化成鹽,為鹽酸美金剛。此法在反應(yīng)過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生大量NO2氣體,導(dǎo)致后處理過(guò)程中需用大量的堿進(jìn)行中和。圖6為鹽酸美金剛的合成路線7.直接氨化法1,3-二甲基金剛烷在溴素和乙腈的作用下,一步完成溴的取代反應(yīng)和Ritter反應(yīng)。中間產(chǎn)物不經(jīng)分離,直接醇解和水解為美金剛胺,再酸化成鹽,得到鹽酸美金剛。這種方法的原料利用率不高,且這種“一鍋法”使多步反應(yīng)在同一容器中進(jìn)行,會(huì)產(chǎn)生較多的副產(chǎn)物,不易分離和控制。圖7為鹽酸美金剛的合成路線與其他藥物聯(lián)合使用1.與石杉?jí)A甲的聯(lián)合使用:石杉?jí)A甲是從傳統(tǒng)中藥蛇足石杉中提取的一種藥品,為可逆性競(jìng)爭(zhēng)性膽堿酯酶抑制劑。美金剛對(duì)不同谷氨酸受體亞型或其離子通道有不同的結(jié)合能力,減少谷氨酸興奮毒性作用,從而治療AD。AD患者不僅有多種神經(jīng)遞質(zhì)的改變,同時(shí)有突觸后受體異常,所以在使用膽堿酯酶抑制劑同時(shí)加用谷氨酸受體抑制劑可以起到增效作用。2.與多奈哌齊的聯(lián)合使用:多奈哌齊為第2代膽堿酯酶抑制劑,對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)膽堿酯酶的選擇性較高,半衰期長(zhǎng),毒性較石杉?jí)A甲低。多奈哌齊與石杉?jí)A甲作用于不同的神經(jīng)傳導(dǎo)系統(tǒng),當(dāng)二者聯(lián)合使用時(shí),可產(chǎn)生協(xié)同作用,從而增強(qiáng)療效。雖然特殊的作用機(jī)制還未被發(fā)現(xiàn),但事實(shí)證明,中、重度AD患者在使用鹽酸美金剛聯(lián)合其他藥物治療時(shí),將會(huì)產(chǎn)生更好的治療效果。3.與尼莫地平的聯(lián)合使用:尼莫地平屬于二氫吡啶類Ca2+拮抗藥,可作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)細(xì)胞、腦血管細(xì)胞以及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞,可明顯擴(kuò)張腦血管和腦膜血管直徑,在一定程度上可延緩患者的認(rèn)知衰退。當(dāng)尼莫地平與鹽酸美金剛聯(lián)合使用時(shí),可使其不同的藥理作用環(huán)節(jié)和作用機(jī)制發(fā)生優(yōu)勢(shì)互補(bǔ),從而產(chǎn)生更好的療效。4.與銀杏葉的聯(lián)合使用:銀杏葉主要成分為黃酮類和茄類內(nèi)脂化合物,具有抗栓、抗凝、抗血小板聚集、抗氧化及調(diào)脂作用,改善血管壁通透性及減輕腦損傷,對(duì)腦微血管平滑肌細(xì)胞有保護(hù)作用,對(duì)“血管性損害”具有明顯的保護(hù)作用[14]。血管因素在AD發(fā)病機(jī)制中的作用正逐漸被重視,大量的流行病學(xué)、臨床及基礎(chǔ)研究表明,許多與血管因素或血流動(dòng)力學(xué)相關(guān)的危險(xiǎn)因素均能增大AD的患病風(fēng)險(xiǎn)。因此,作用于NMDA受體的鹽酸美金剛與銀杏葉聯(lián)用可以起到協(xié)同作用。有鹽酸美金剛的概述、性狀、合成方法等是由Chemicalbook的侍艷編輯整理。(2015-11-02)藥動(dòng)學(xué)鹽酸美金剛口服給藥吸收良好,且不受食物影響,治療劑量范圍內(nèi)呈線性藥動(dòng)學(xué)特征,年齡、性別不影響其藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)。口服給藥3~7h達(dá)血濃度峰值,t1/2為60~80h,平均分布容積9~11L·kg-1,血漿蛋白結(jié)合率45%,57%~82%以原型、其余以代謝產(chǎn)物N-3,5-二甲基-葡萄糖醛酸苷、6-羥基美金剛和1-亞硝基-脫氨基美金剛形式經(jīng)尿液排泄。代謝物有一定NMDA受體拮抗活性。腎臟清除率受尿液pH影響,尿液pH值為8時(shí),腎臟清除率下降80%。用途抗老年癡呆癥藥物 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結(jié)構(gòu)式: |
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聯(lián)系人: |
金經(jīng)理 |
地 址: |
湖北省武漢市東湖新技術(shù)開發(fā)區(qū)光谷大道03號(hào) |
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